引言 — 一些心血管疾病患者，需要同时使用阿司匹林加血小板P2Y12受体阻滞剂的双联抗血小板疗法(dual antiplatelet therapy,DAPT)还有口服抗凝药(oral anticoagulation,OAC)。这被称为三联口服抗血栓治疗(triple oral antithrombotic therapy,TOAT)。
冠状动脉支架术或急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)后需要使用DAPT持续数月或数年，而很多房颤、心脏机械瓣或静脉血栓栓塞性疾病患者需要使用OAC以预防和治疗血栓栓塞事件。然而，决定是否开始TOAT时，必须考虑到与较少的抗血栓治疗相比，TOAT治疗时出血事件的发生率会升高。另一方面，过早或暂时停用DAPT或OAC会使这些患者有发生支架内血栓形成(stent thrombosis, ST)或脑卒中的风险。 (参见下文‘发生率’)
需要接受TOAT的患者并不少见。据估计，计划行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者中，5%-10%已接受OAC治疗[1]。另外，随着人口老龄化，房颤(抗凝治疗的主要适应证)的患病率将升高。很多此类患者都会因ACS或治疗支架置入术后的相关问题而需要接受DAPT，从而增加了需要TOAT治疗的患者数量[2]。
本专题将讨论TOAT的风险和获益，以及这些患者中出血的预防，还将论述以下两个非常重要的临床问题：
●对于接受OAC治疗的患者，在加用DAPT后，是否考虑停用抗凝药或降低抗凝药的剂量？
●对于接受DAPT的患者加用OAC治疗后，是否不再需要一种或两种抗血小板治疗，或能否缩短其疗程？
此处将简要说明进行DAPT或OAC的适应证，将在别处详细讨论：
●DAPT：支架置入术后。 (参见“经皮冠状动脉介入术的抗血栓治疗：常规用法”)
●DAPT：ACS后。 (参见“抗血小板药物在急性非ST段抬高型急性冠状动脉综合征中的应用”，关于‘总结与推荐’一节和“急性ST段抬高型心肌梗死的抗血小板药物”，关于‘总结与推荐’一节)
●OAC：房颤。 (参见“心房颤动：使用抗凝治疗预防栓塞”)
●OAC：置入心脏机械瓣的患者。 (参见“Antithrombotic therapy for prosthetic heart valves: Indications”)
●OAC：静脉血栓栓塞患者，如深静脉血栓形成和肺栓塞。 (参见“Overview of the treatment of lower extremity deep vein thrombosis (DVT)”)
●OAC：预防及治疗左心室血栓。 (参见“急性心肌梗死后左心室血栓”和“Chronic anticoagulation after acute coronary syndromes”, section on ‘Recommendations of others’)
●OAC：心力衰竭。 (参见“心力衰竭患者的抗血栓治疗”)
TOAT与其他疗法相比 — 需要进行OAC或DAPT的诊断，已经在上文列出。一些患者同时具有上述的两种诊断，似乎需要使用DAPT联合一种抗凝药(即TOAT)。本章节将总结一些研究，这些研究的目的在于评估DAPT或一种抗凝药加一种抗血小板药，能否代替TOAT。
DAPT预防脑卒中的作用不如OAC，而OAC联合阿司匹林(无噻吩并吡啶类药物)不足以预防ST[3]。 (参见“稳定患者中冠状动脉支架植入术后长期抗血小板治疗”和“心房颤动：使用抗凝治疗预防栓塞”，关于‘抗凝药单药治疗的可能替代选择’一节)
关于对具有OAC和DAPT适应证的患者制定最佳抗凝方案的推荐，相关临床证据不强，目前只有一项已发表的随机试验(WOEST)。
一些表明TOAT治疗可带来获益的证据，来自针对利伐沙班和希美加群的研究[4]。 (参见“直接凝血酶抑制剂及直接因子Ⅹa抑制剂的抗凝治疗”)
TOAT与DAPT相比 — 对于大多数既有抗凝治疗适应证又有DAPT适应证的患者，我们倾向于选择TOAT而非DAPT。 (参见下文‘TOAT与OAC加一种抗血小板药相比’)
以下为比较TOAT与DAPT的观察性研究的结果：
●一项研究纳入426例接受PCI的房颤患者，对41%患者使用DAPT，50%的患者使用TOAT[5]。DAPT组不包括抗凝治疗，该组患者的死亡率较高(28% vs 18%，HR3.43，95%CI 1.61-7.54)。
●一项倾向评分匹配研究纳入604例接受PCI的房颤登记患者，发现出院时的OAC处方与主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event, MACE)减少相关(HR 0.40，95%CI 0.22-0.74)，也与全因死亡率降低有关(HR 0.34，95%CI 0.17-0.69)[6]。
●一项回顾性研究纳入239例接受OAC治疗(对于大多数患者，行OAC的适应证是房颤)并行PCI的患者，发现接受DAPT的患者与接受TOAT的患者相比，前者在12个月中的脑卒中发生率较高(8.8% vs 2.8%)，ST发生率也较高(5.9% vs 1.9%)，差异具有统计学意义[7]。正如所预期的那样，接受阿司匹林及华法林的患者与接受TOAT的患者相比，前者的ST发生率更高(15.2% vs 1.9%)。
●两项研究显示，TOAT与DAPT在主要不良心血管结局方面没有显著差异。第一项研究纳入515例使用OAC并行PCI置入药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)的患者，在出院时60%使用TOAT，40%使用DAPT[8]。两组的MACE在需要DAPT期间(4.2% vs 7.2%，OR 0.61，95%CI 0.29-01.28)或2年时(14.1% vs 18.0%，OR 0.76，95%CI 0.48-01.21)的差异均无统计学意义。第二项研究纳入132例行OAC及PCI且发生血栓栓塞的风险较低(CHADS2评分<2)的房颤患者，发现两组间MACE发生率的差异并无统计学意义[9]。 (参见“非瓣膜性心房颤动中血栓栓塞的风险”)
这些观察结果表明，对于行PCI且具有进行OAC适应证的患者，如果出院时使用双联抗血小板治疗而不使用抗凝药，则其主要不良心血管结局可能更差。然而，因为这些研究出现偏倚的可能性很高，不应根据这些观察性研究的结果得出确定结论。
还需注意另外两点：
●上述两项研究并未排除患者有发生血栓栓塞事件较低风险的可能性，例如，CHADS2或CHA2DS2-VASc评分(表 1和表 2)小于2分的房颤患者在DAPT治疗期间能够安全停用OAC。 (参见“心房颤动：使用抗凝治疗预防栓塞”，关于‘抗凝药单药治疗的可能替代选择’一节)
●在上述两项研究中，大多数接受TOAT的患者进行OAC的原因都是房颤。因此，在这种情况下，对于存在其他诊断(如心脏瓣膜病)而接受OAC的患者，几乎没有证据支持应该选择使用TOAT还是DAPT。
TOAT与OAC加一种抗血小板药相比
支架术后 — 研究已证实，DAPT(阿司匹林加一种血小板P2Y12受体阻断剂)在预防冠状动脉支架置入后的心血管事件方面比阿司匹林加OAC更有效，DAPT目前是推荐的PCI术后抗血栓治疗方案。因此，大多数具有行长期OAC治疗的适应证且最近接受了支架置入的患者，可能需要进行TOAT。 (参见“稳定患者中冠状动脉支架植入术后长期抗血小板治疗”)
非盲试验WOEST对OAC加氯吡格雷是否与TOAT等效这一问题进行了评估，该试验将573例正在接受长期口服抗凝治疗同时行PCI的患者，随机分配至单用氯吡格雷组或氯吡格雷联合阿司匹林(TOAT)组[10]。大约25%的患者存在ACS。TOAT组的患者接受80mg/d的阿司匹林和75mg/d的氯吡格雷，置入裸金属支架(bare-metal stent, BMS)后至少治疗1个月(存在ACS的患者治疗可长达1年)，置入DES后则至少治疗1年。OAC加氯吡格雷组的患者接受75mg/d的氯吡格雷，置入BMS后至少治疗1个月(存在ACS的患者治疗可长达1年)，置入DES后则至少治疗1年。未使用普拉格雷、替格瑞洛、达比加群、阿哌沙班或利伐沙班进行抗血栓治疗。中位随访358天后，观察到以下结果：
●69%的患者接受抗凝药的适应证为房颤。桡动脉入路和股动脉入路分别占27%和73%。大约65%的患者接受了DES。
●主要终点出血，在氯吡格雷加华法林组显著降低。这个问题将在下文详细讨论。 (参见下文‘出血’)
●复合次要终点包括死亡、心肌梗死(myocardial infarction, MI)、脑卒中、目标血管血运重建和ST，氯吡格雷加华法林组的复合次要终点发生率较低(11.1% vs 17.6%；校正后HR 0.56，95%CI 0.35-0.91)，且次要终点全因死亡率也较低(2.5% vs 6.3%，校正后HR 0.39，95%CI 0.16-0.93)。
●该研究的效能不足以确定未使用阿司匹林是否会对确诊的ST的发生率(氯吡格雷加抗凝药组和TOAT组分别为0.4%和1.1%)产生显著影响。
WOEST研究表明，对于很多同时需要抗凝和抗血小板治疗的患者，阿司匹林可能并不是必需的且可能有害。然而，WOEST试验的规模较小(仅279例患者接受了口服抗凝血药加氯吡格雷，其中大约仅180例患者接受了DES)，其研究目的并不是评价ST的风险，并且其效能也不足以检测ST的风险。由于不使用阿司匹林可能导致ST(尤其是DES后)的风险升高，所以我们仍然担心该问题。尚需进行更大型的随机试验。
已有多项观察性研究比较了TOAT与OAC加一种抗血小板药[7,9,11]。其中规模最大的一项研究支持WOEST试验的结果[11]。这项研究纳入了12,000多例存在心肌梗死和/或接受PCI的房颤患者(丹麦的登记处或数据库中的患者)，根据不同抗血栓治疗方案，对以下各组的有效性、安全性和结局进行了比较：TOAT(阿司匹林、氯吡格雷和OAC，n=1896)，OAC加氯吡格雷(n=3590)，或OAC加阿司匹林(n=1504)。其余患者使用单药疗法或DAPT。1年时，与TOAT组相比，各组的结果如下：
●OAC加氯吡格雷组的心肌梗死或冠心病性死亡的风险有降低的趋势(HR 0.69，95%CI 0.48-1.00)，而OAC加阿司匹林组中的风险未降低(HR 0.96，95%CI 0.77-1.19)。
●OAC加氯吡格雷组的全因死亡率与之相似(HR 0.87，95%CI 0.56-1.34)，而OAC加阿司匹林组的全因死亡率较高(HR1.52，95%CI 1.17-1.99)。
●OAC加氯吡格雷组的出血风险降低，但无统计学意义(HR 0.78，95%CI 0.55-1.12)，而OAC加阿司匹林组显著降低(HR 0.69，95%CI 0.53-0.90)。
●就缺血性脑卒中的风险而言，OAC加氯吡格雷组与TOAT组的差异无统计学意义，而OAC加阿司匹林组中升高，但无统计学意义(未给出HR)。
在出现更多证据帮助指导决策制定前，我们认为应推荐置入支架且存在使用口服抗凝药适应证的患者应用TOAT，而非使用抗凝药加一种抗血小板药。这一推荐是根据我们对冠状动脉ST的担心而做出的。然而，对于出血风险极高的患者，我们认为根据WOEST试验结果，不使用阿司匹林是合理的。 (参见“稳定患者中冠状动脉支架植入术后长期抗血小板治疗”)
ACS患者的药物治疗 — 对于未行血运重建的ACS患者，我们通常应用阿司匹林加一种P2Y12受体阻断剂(通常为氯吡格雷)进行治疗。 (参见“急性ST段抬高型心肌梗死的抗血小板药物”，关于‘总结与推荐’一节和“抗血小板药物在急性非ST段抬高型急性冠状动脉综合征中的应用”，关于‘总结与推荐’一节)
目前尚未进行前瞻性研究在需要OAC且未置入支架的ACS患者中比较TOAT与OAC加一种抗血小板药(阿司匹林或氯吡格雷)。对于此类患者，我们倾向于选择OAC加阿司匹林(而非TOAT)。我们做出该推荐的理由为：CURE试验表明，与单用阿司匹林相比，DAPT仅相对轻度地降低了心肌梗死的发生率；以及有证据表明，对于国际标准化比值(International Normalized Ratio, INR)保持在2.0-3.0的患者，在单用阿司匹林的基础上加用OAC(华法林)，可能增加阿司匹林的疗效。 (参见“Chronic anticoagulation after acute coronary syndromes”, section on ‘Meta-analyses’)
对于出血风险较低(参见“老年人的抗凝治疗”，关于‘出血的风险’一节)且特别担心复发性缺血事件的患者，TOAT是合理的选择。
此类患者长期的治疗方法将在下文介绍。 (参见下文‘TOAT后的长期抗血栓治疗’)
临床治疗现状 — 已有病例系列研究对心脏科医师为同时存在抗凝治疗适应证(通常为房颤)及DAPT适应证(PCI支架置入或ACS)的患者选用的抗血栓治疗方案进行了评估[5,9,12]。所报道的最大规模病例系列研究来自CRUSADE登记处，该研究评估了5673例既往使用华法林的患者出院时接受的抗血栓方案[13]。出院时，24%的患者没有使用华法林。在1247例接受PCI支架置入的部分患者中，60%接受TOAT，31%使用DAPT(未使用华法林)，3%使用华法林加阿司匹林(未使用氯吡格雷)。
总结 — 对于需长期使用OAC且进行了PCI支架置入的患者，我们倾向于对大多数患者使用TOAT，而非OAC加氯吡格雷。对于这类患者中出血风险较高的，OAC加氯吡格雷是合理的选择。 (参见下文‘风险’)
对于需长期使用OAC且因ACS而接受药物治疗的患者，我们倾向于使用OAC加阿司匹林治疗1年。
出血
风险 — 对于个体患者，出血的风险由很多因素决定。主要危险因素包括：年龄大于等于65岁、既往出血史，以及高血压。现已有风险预测模型可用于评估(表 3)。该问题将单独讨论。 (参见“NSAID(包括阿司匹林)：胃十二指肠毒性的一级预防”，关于‘危险因素’一节和“华法林和其他维生素K拮抗剂的治疗性应用”，关于‘主要危险因素’一节)
发生率 — 对TOAT的主要担心，是出血的风险。与其他抗血栓治疗方案相比，TOAT引起出血的绝对风险和相对风险都更高，这方面的信息主要来自于WOEST试验(参见上文‘TOAT与OAC加一种抗血小板药相比’)以及观察性研究及一项对其的系统评价[2,5,7-9,14-20]。评估这些研究中的出血风险较为复杂，因为各项研究中与其对比的方案在药物、治疗持续时间、用药剂量等方面存在较大差异；部分研究的对照组甚至纳入了没有OAC适应证的患者。例如，这些研究显示，与接受DAPT的患者相比，接受TOAT的患者出血的相对风险的差异较大，从5%的绝对下降到11%的绝对升高[2]。
此外，各项研究使用的出血定义也不同，很多研究使用的是TIMI研究组的严重出血定义(颅内出血或临床上显著的出血体征伴血红蛋白下降5.0g/dL以上)(表 4)[1]。其他研究使用的出血定义包括需要输血2个单位或以上、需要手术纠正的出血或发生腹膜后出血[5,7,9]。另一项研究将严重出血定义为，伴血红蛋白下降至少2.0g/dL的症状性出血事件[14]。一些研究使用BARC的出血定义(表 5)。
WOEST试验(参见上文‘TOAT与OAC加一种抗血小板药相比’)将行PCI并接受华法林的患者，随机分配至氯吡格雷组(二联疗法)或氯吡格雷加阿司匹林组(三联疗法)，结果发现OAC组中(任何)出血事件的发生率比TOAT组低(19.4% vs 44.4%，HR 0.36，95%CI 0.26-0.50)[10]。此外，TIMI研究中的严重出血事件和BARC3型出血的发生率也较低(3.2% vs 5.6%，6.5% vs 12.7%)。
目前的最佳观察性数据来自一项回顾性分析，评估了118,606例使用阿司匹林、氯吡格雷和维生素K拮抗剂不同组合方案进行治疗的房颤患者中的出血风险[21]。平均随访3.3年时，11.4%患者发生了非致死性出血(10.3%)或致死性(1.2%)出血。出血的年发生率分别为：单用阿司匹林组3.7%、单用氯吡格雷组5.6%、单用OAC组3.9%、DAPT组7.4%、阿司匹林加OAC组6.9%、氯吡格雷加OAC组13.9%，TOAT组15.7%。以华法林为对照，出血的校正后风险比如下：
●氯吡格雷：1.06，95%CI 0.9-1.3
●阿司匹林：0.93，95%CI 0.9-0.98
●DAPT：1.66，95%CI 1.3-2.0
●阿司匹林加OAC：1.83，95%CI 1.7-1.96
●氯吡格雷加OAC：3.08，95%CI 2.3-3.9
●TOAT：3.70，95%CI 2.9-4.8
根据现有研究，我们认为以下对接受TOAT患者的出血风险的估计较为合理：
●其出血风险为接受DAPT患者的2-5倍[2,18,19,21]。
●对于接受TOAT的患者，主要和次要出血的复合发生率为9%-27%[5,14,16,17]。
对于接受OAC加一种抗血小板药的患者，出血的相对发生率将在别处详细讨论。 (参见“心房颤动：使用抗凝治疗预防栓塞”，关于‘长期抗血小板治疗’一节)
出血后的结局 — PCI术后30日内的出血事件与1年死亡率密切相关[22]。出血事件不仅可预测死亡率，还会影响患者的用药依从性。即使发生小的出血事件(如易发瘀斑或小伤口出血)也非常重要，因为研究已证实，11.1%的患者会因此类“令人讨厌”的出血而停用氯吡格雷[23]。由于提前停用氯吡格雷会引起ST的发生率升高，所以不遵医嘱或擅自停用氯吡格雷可能促进出血相关的死亡风险。
预防 — 以下措施可能降低接受TOAT患者的出血风险。
给药 — 应尽可能降低抗血栓药物的剂量。阿司匹林的剂量应小于等于100mg/d，因为研究已证实，对于PCI术后接受DAPT的患者，低剂量阿司匹林在预防缺血性事件方面与较高剂量同样有效，并且严重出血事件的发生率较低[24]。
抗凝的管理 — 当前指南推荐，对于接受三联疗法的患者，应调整华法林的剂量至INR达到尽可能最低的水平[25]。研究显示，这可显著降低接受三联疗法患者的出血风险，同时不会降低预防血栓栓塞事件的疗效。一项研究证实，与INR大于2.6相比，将INR目标值维持在2.0-2.5可使行三联疗法的患者的出血事件显著减少。INR值维持在2.0-2.5的患者的出血事件发生率，与行DAPT的患者相似[26]。另一项研究显示，如果将有机械瓣患者的INR维持在2.5-3.0及因其他所有适应证接受治疗患者的INR维持在2.0-2.5，则接受三联疗法患者的严重出血事件发生率与接受DAPT治疗的患者相当[8]。我们推荐增加实验室检查的频率，以保证INR安全维持在较低水平。目前尚无足够证据支持让接受TOAT患者的INR值低于所推荐的目标值[27]。
此外，对接受TAOT的患者进行护理的医护人员应该知道发生INR控制不稳定的最强危险因素，并在适当时候与患者进行讨论，如失代偿性心力衰竭、新近长期使用大剂量对乙酰氨基酚，以及胺碘酮治疗[27]。 (参见“华法林抗凝治疗的门诊管理”，关于‘严格控制INR的重要性’一节)
治疗持续时间 — 疗程较短的DAPT(比不需抗凝治疗患者的推荐疗程短)可能降低出血事件的发生率，同时不会显著增加不良心血管结局，但目前尚无高质量数据支持这一点。 (参见下文‘药物洗脱支架vs裸金属支架’)
胃保护治疗 — 在接受三联疗法的患者中，30%-40%的出血事件发生于胃肠道[28]，因此降低胃肠道出血的风险很重要。 (参见“Periprocedural and long-term gastrointestinal bleeding in patients undergoing percutaneous coronary intervention”, section on ‘Incidence and risk factors’)
关于胃保护治疗对接受多种抗血栓形成药物的患者的作用，讨论见其他专题。 (参见“稳定患者中冠状动脉支架植入术后长期抗血小板治疗”)
关于预防性使用质子泵抑制剂对ACS患者的作用，讨论见其他专题。 (参见“ST段抬高型心肌梗死的非急性期处理概述”，关于‘胃肠道出血预防’一节和“不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死的非急性期治疗概述”，关于‘胃肠道疾病预防’一节)
长期使用阿司匹林(不管是否使用氯吡格雷)的患者中消化道出血一级预防的作用，将单独讨论。 (参见“阿司匹林在心血管疾病一级和二级预防中的获益和风险”，关于‘阿司匹林诱发胃肠道出血的一级预防’一节)
根除幽门螺杆菌治疗的潜在获益也将单独讨论。 (参见“NSAID(包括阿司匹林)：胃十二指肠毒性的一级预防”，关于‘幽门螺杆菌的作用’一节)
其他 — 以下措施可能对预防接受TOAT的患者出现重要出血具有额外获益[27]：
●注意控制血压。 (参见“动脉粥样硬化性心血管疾病患者的血压管理”和“原发性高血压的药物治疗选择：推荐”)
●告诫患者慎用非处方的非甾体类抗炎药，包括含有阿司匹林的药物。
●出院前考虑进行物理治疗/安全性评估，以尽量降低跌倒的风险。
围手术期的问题 — 如何管理需要接受心导管术、可能需要行PCI且正在接受OAC的患者，这一问题较为复杂。手术的紧急程度或停止OAC的风险程度，都会影响决策的制定。我们的处理方法参见其他专题。 (参见“经皮冠状动脉介入术的抗血栓治疗：常规用法”，关于‘需要华法林的患者’一节和“Antithrombotic therapy for prosthetic heart valves: Indications”)
围手术期出血 — 进行心导管术且接受OAC的患者与未接受OAC的患者相比，前者的围手术期出血(包括围手术期胃肠道出血)的发生率更高。此类患者中围手术期出血的危险因素，将在别处讨论。 (参见“经皮冠状动脉介入术患者的围手术期出血”，关于‘危险因素’一节和“Periprocedural and long-term gastrointestinal bleeding in patients undergoing percutaneous coronary intervention”)
对于术后继续接受OAC的患者，应考虑桡动脉入路。 (参见“经皮冠状动脉介入治疗围术期并发症”，关于‘血管并发症’一节)
药物洗脱支架vs裸金属支架 — 抗血栓治疗的持续时间。因所用支架类型不同而不同。置入裸金属支架(BMS)后至少需要持续治疗4周，而在置入药物洗脱支架(DES)后，目前推荐采用DAPT至少治疗12个月，除非患者发生出血的风险很高。 (参见“稳定患者中冠状动脉支架植入术后长期抗血小板治疗”)
目前只有一项研究比较了行PCI时置入BMS或者DES的抗凝患者的结局，发现置入DES的患者发生严重出血的风险显著升高(每10,000暴露日的风险为2.3% vs 1.2%)[6]。两组的MACE发生密度和全因死亡率都相似。
与BMS相比，行DES的患者中严重出血的风险更高，提示DES应仅用于再狭窄风险较高的病变，例如小和/或长病灶或糖尿病患者。
对于此类患者，权衡出血风险与可能的ST风险较为困难。一项观察性研究显示，ST主要发生于术后早期，而出血的发生率可能不会随着时间推移而降低[7]。已有大量研究充分证实，支架置入术后4周内使用DAPT优于阿司匹林加华法林，并指出在此期间需要时应在DAPT的基础上加用OAC。 (参见“稳定患者中冠状动脉支架植入术后长期抗血小板治疗”)
根据推荐在DES后给予更长时间的DAPT治疗，这一问题更加复杂。尚未充分确定DAPT相较于OAC或OAC加一种抗血小板药物预防晚期ST或出血并发症的相对获益。DES相对于BMS预防再狭窄的获益，必须与三联治疗至少持续12个月引起晚期出血的风险增加相权衡。关于行DES患者的TOAT最佳持续时间，目前仍在研究中[29]。
关于OAC加一种抗血小板药能否有效预防晚期ST(30天至1年)，目前尚无相关数据。已有人提出，对于接受DES的患者，将三联治疗缩短至3个月、此后以阿司匹林加OAC进行治疗，可避免出血过多[1]。然而，对于既往发生过ST的患者，不建议缩短氯吡格雷的治疗时间。
对于需长期使用OAC的患者，为了尽量缩短噻吩并吡啶类药物的治疗时间，我们推荐对再狭窄风险较低的患者使用BMS而非DES。
TOAT后的长期抗血栓治疗 — 对于已接受一段时间TOAT的患者，尚未充分研究其一年后的最佳抗血栓治疗方案。目前认为，既往发生过ACS的患者在1年后为稳定性冠状动脉疾病，因此没有延长DAPT的明确指征。对于存在心血管疾病或发生心血管疾病的风险较高但尚未置入支架的患者，我们不建议在华法林(或其他抗凝药)的基础上常规加用阿司匹林(或其他抗血小板药)来降低缺血性心血管事件的风险。尚无令人信服的证据表明有获益，并且联合治疗引起严重出血的风险更高。该推荐与2012年美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians,ACCP)针对抗血栓疗法治疗房颤做出的抗血栓治疗和预防血栓形成指南相一致[30]。该问题将在别处详细讨论。 (参见“阿司匹林在心血管疾病一级和二级预防中的获益和风险”，关于‘抗凝治疗的患者’一节)
对于置入支架的患者，应使用华法林加至少1种抗血小板药物治疗至少1年。广大支架置入患者应无限期地持续应用阿司匹林，既是用于二级预防，也预防非常晚期的ST发作。对于具有使用阿司匹林加华法林的适应证的置入支架患者(例如房颤患者)，比较单用抗凝药与抗凝药加抗血小板药有效性的证据有限。现已明确证实，使用两种抗血栓药物的出血风险比一种抗血栓药物高。 (参见上文‘发生率’)
对于接受了DES的患者，我们的专家建议在完成所需TOAT后，继续无限期地使用华法林加阿司匹林，而非仅用华法林。完成所需TOAT治疗后继续使用阿司匹林这一推荐，与ACCP的推荐不同[31]。对于接受了BMS的患者，单独OAC可能是一种合理的替代选择，尤其是出血风险升高时。 (参见下文‘主要协会的指南’)
支架置入术后继续使用阿司匹林(加抗凝药)这一推荐是根据以下两点做出的：观察到支架置入1年后仍然存在ST的风险，以及尚无证据证实单独抗凝治疗可有效预防ST。 (参见“稳定患者中冠状动脉支架植入术后长期抗血小板治疗”)
更新型的抗血栓药
氯吡格雷的替代药物 — 除了对氯吡格雷过敏的患者以及既往使用氯吡格雷时发生了ST的患者，对于需要三联抗血栓治疗的患者，我们不推荐使用更新型的血小板P2Y12受体阻断剂来代替氯吡格雷。
氯吡格雷可改善ACS患者的临床结局，还能降低支架置入后发生冠脉ST的风险。然而，氯吡格雷至少存在3个缺点：起效缓慢、个体间血小板反应差异较大，以及其对血小板的抑制作用不可逆[32]。因此人们研发出了更新型的药物，例如普拉格雷和替格瑞洛，已研究了这些新型药物治疗ACS的作用。 (参见“血小板生物学”，关于‘普拉格雷’一节和“血小板生物学”，关于‘其他P2Y12抑制剂’一节)
已发表的病例系列研究表明，使用普拉格雷或替格瑞洛时的出血率比氯吡格雷高，因此对于接受TOAT的患者(其基线出血风险比未接受OAC的患者更高)，应慎用这些药物。 (参见“抗血小板药物在急性非ST段抬高型急性冠状动脉综合征中的应用”，关于‘普拉格雷’一节)
关于较新型P2Y12受体抑制剂作为三联疗法之一的作用，相关数据有限。一项前瞻性观察性研究纳入377例接受了DES置入且具有OAC适应证的患者，5.6%的患者使用普拉格雷，其余使用氯吡格雷[33]。所有患者都接受了至少6个月的TOAT。普拉格雷组中，主要终点(TIMI严重出血和轻微出血)的发生率更高(28.6% vs 6.7%，校正后HR 3.2，95%CI 1.1-9.1)。两组间的复合次要终点(死亡、心肌梗死、缺血性脑卒中或确定性ST)的发生率无显著差异。大部分患者应用普拉格雷是因为血小板高反应性。 (参见“氯吡格雷抵抗与氯吡格雷治疗失败”，关于‘定义’一节)
华法林的替代药物 — 对于需要TOAT的房颤患者，达比加群、阿哌沙班、可能还包括利伐沙班，在预防或治疗血栓栓塞事件方面优于华法林。华法林存在两个重要的局限性：充分抗凝而又不引起出血的治疗窗狭窄；以及不同患者间的剂量-反应关系存在较大差异，需要检测INR进行监测。(参见“直接凝血酶抑制剂及直接因子Ⅹa抑制剂的抗凝治疗”)较新型抗凝药物，如因子Ⅹa抑制剂(如利伐沙班及阿哌沙班)和直接凝血酶抑制剂(如达比加群)，可能克服华法林这些的局限。这些问题将在别处详细讨论。 (参见“直接凝血酶抑制剂及直接因子Ⅹa抑制剂的抗凝治疗”)
已有大型随机试验在房颤患者中比较了达比加群、利伐沙班及阿哌沙班相对于华法林(校正剂量)的有效性和安全性。这些试验的将在别处详细讨论。 (参见“心房颤动：使用抗凝治疗预防栓塞”，关于‘选择抗凝药’一节)
RE-LY和ARISTOTLE试验分别将110mg达比加群和5mg阿哌沙班与华法林进行了比较，使用这两种药物时严重出血的发生率均明显低于华法林，且这两种药物的有效性与华法林相当或更优。已在RE-LY试验中接受DAPT的患者亚组中证实了该获益[2011年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)会议的摘要报告已说明][34]。在ROCKET-AF试验中，就严重出血或缺血性结局的发生率而言，利伐沙班与华法林的差异无统计学意义。
基于以上3项随机试验的结果，对于需要TOAT的患者中OAC的选择，我们给出以下建议：
●对于接受华法林且INR可相对容易地维持在2.0-3.0(对于房颤)的患者，我们建议继续使用华法林。三联抗血栓治疗期间应密切监测INR。对于之前接受了华法林但其INR难以控制或认为其出血风险高的患者，换用达比加群110mg或阿哌沙班5mg(均为一日2次)可能较为合理。
●对于接受DAPT、需要开始OAC以预防房颤所致血栓的患者，我们建议根据药物的可获得性选用达比加群110mg或阿哌沙班5mg(均为一日2次)而非华法林。
主要协会的指南 — 关于PCI、ST段抬高型MI及房颤的指南，就三联疗法有以下相同的推荐[25,30,35,36]：
●由于接受TOAT的患者发生出血的风险升高，所以应紧密监测其INR。对于PCI后需TOAT治疗的房颤患者，所推荐的INR范围为2.0-2.5[25]。
●所推荐的抗血小板药物每日剂量为阿司匹林(阿司匹林75-81mg或更高，根据ESC指南)和氯吡格雷75mg[25]。
美国心脏病学会/美国心脏协会的指南，尚未就接受TOAT的患者使用氯吡格雷的持续时间做出推荐[37]。
ESC工作组关于血栓形成的共识文件的标题为《出现ACS和/或行冠脉支架置入的患者中房颤的抗血栓治疗》，讨论了该问题[31]，其推荐也被纳入了ESC的房颤指南[36]。该文件做出了以下推荐，每一条推荐意见之后均为长期单用OAC：
●对于出血风险较低或中等、接受BMS置入择期手术的患者：TOAT持续1个月，随后应用OAC(氯吡格雷或阿司匹林)治疗长达12个月。
●对出血风险较低或中等、接受DES置入择期手术的患者：使用莫司类药物DES时应用TOAT治疗3个月，使用紫杉醇DES时TOAT治疗持续6个月。在初始阶段之后，使用OAC加氯吡格雷(或阿司匹林)治疗满12个月。
●对出血风险较低或中等且接受手术的ACS患者(仅推荐BMS)：应用TOAT 6个月。在初始阶段之后，使用OAC加氯吡格雷(或阿司匹林)治疗满12个月。
●对于出血风险较高且行择期手术的患者(仅BMS)：使用TOAT治疗2-4周。
●对于出血风险较高且行限期手术的ACS患者(仅BMS)：使用TOAT 4周。在此初始阶段之后，使用OAC加(氯吡格雷或阿司匹林)治疗达12个月。
2012年，ACCP的房颤抗血栓治疗指南，给出了以下推荐(每条都推荐在12个月后单用华法林)[30]：
●对于CHADS2评分大于等于2(表 1)的房颤患者，推荐在置入BMS后应用TOAT治疗1个月，在置入DES后治疗3-6个月。在此初始阶段之后，使用华法林加一种抗血小板药优于单用华法林。
●对于CHADS2评分为0或1的接受DES或BMS的房颤患者，DAPT优于TOAT。
●对于CHADS2评分大于等于1、存在ACS但没接受支架置入的房颤患者，华法林加一种抗血小板药物持续12个月，优于TOAT或DAPT。
●对于CHADS2评分为0的患者，DAPT优于华法林加一种抗血小板治疗或TOAT，但他们承认，对于非常着重减少脑卒中的患者，倾向于选择华法林加一种抗血小板药而非选择DAPT可能较为合理。
总结与推荐
●对于进行了支架置入、既有双重抗血小板疗法(DAPT)的适应证也有口服抗凝药(OAC)适应证的患者，我们推荐采用三联口服抗血栓治疗(TOAT)，而非任何其他抗血栓治疗方案(Grade 2C)。(参见上文‘TOAT与OAC加一种抗血小板药相比’)
根据WOEST试验的结果，对于出血风险极高的患者，可能考虑在使用氯吡格雷期间停用阿司匹林。(参见上文‘风险’)
对于血栓栓塞风险较低的患者，如CHADS2或CHA2DS2-VASc评分(表 1和表 2)小于2的房颤患者，可考虑在DAPT期间停用OAC。 (参见上文‘TOAT与其他疗法相比’)
●对于进行了支架置入、使用双重抗血小板疗法(DAPT)且需要开始使用口服抗凝药(OAC)以降低房颤所致血栓风险的患者，我们建议使用达比加群110mg或阿哌沙班5mg(均为一日2次)，而非华法林(Grade 2B)。由于花费及药物可用性等问题，决定开始华法林治疗可能也是合理的。 (参见上文‘华法林的替代药物’)
●对于置入支架、使用华法林降低房颤所致栓塞风险并开始使用双重抗血小板疗法(DAPT)的患者，我们建议继续使用华法林，而非换用任何其他口服抗凝药(OAC)(Grade 2B)。对于国际标准化比值(INR)难以控制的患者或三联口服抗血栓治疗(TOAT)之外的原因引起出血风险升高的患者，换用达比加群110mg或阿哌沙班5mg(均为一日2次)可能较为合理。 (参见上文‘华法林的替代药物’)
●对于置入支架、需要三联口服抗血栓治疗(TOAT)且再狭窄风险并不是很高的患者，我们建议使用裸金属支架(BMS)而非药物洗脱支架(DES)，以缩短三联治疗的持续时间(Grade 2B)。 (参见上文‘药物洗脱支架vs裸金属支架’)
●对于将接受三联口服抗血栓治疗(TOAT)的患者，我们倾向于选择氯吡格雷，而非任何其他P2Y12受体阻滞剂。 (参见上文‘氯吡格雷的替代药物’)
●对于置入支架且接受三联口服抗血栓治疗(TOAT)的患者，尚不明确双重抗血小板疗法(DAPT)的最佳持续时间。我们同意美国胸科医师学会(ACCP)推荐的选择TOAT持续时间的方法。 (参见上文‘主要协会的指南’)
●所应用抗血栓药物的剂量应降至最低。我们建议阿司匹林的剂量小于等于100mg/d，氯吡格雷的剂量为75mg/d。对于使用华法林的患者，有机械瓣患者的合理国际标准化比值(INR)目标值为2.5-3.0，而存在其他适应证的患者目标值为2.0-2.5。为了使INR维持在更狭窄的水平内，应比一般推荐频率更频繁地进行INR实验室检测。 (参见上文‘抗凝的管理’)
●对于置入药物洗脱支架(DES)或裸金属支架(BMS)且具有长期口服抗凝药(OAC)适应证的患者，我们建议在12个月后继续无限期地使用低剂量阿司匹林和华法林(Grade 2C)。对于已接受裸金属支架(BMS)置入的患者，单用OAC可能是一种合理的替代选择，尤其是出血风险升高时。
●对于未接受支架置入且需要口服抗凝药(OAC)治疗的急性冠脉综合征(ACS)患者，我们建议使用OAC加阿司匹林治疗1年，而非三联口服抗血栓治疗(TOAT)(Grade 2B)。对于出血风险较低(参见“老年人的抗凝治疗”，关于‘出血的风险’一节)且特别担心复发性缺血性事件的患者，TOAT是一种合理的选择。
对于没有接受冠脉内支架置入且具有长期OAC治疗指征的患者，我们建议1年后不再继续使用阿司匹林(或其他抗血小板治疗)(Grade 2C)。(参见上文‘TOAT后的长期抗血栓治疗’)
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