质子泵抑制剂潜在的副作用逐渐引起临床关注，长期使用的安全性问题值得讨论。
文丨欢欢
来源丨医学界临床药学频道
质子泵抑制剂（PPIs）是最常见的处方类药物之一，自从 20世纪 80年代末第一个 PPI——奥美拉唑上市以来，便广泛用于治疗胃部食管反流病、消化性溃疡和卓-艾氏综合征等与酸相关性的疾病。
PPIs在临床上通常被认为是有效且耐受性良好的药物，短期使用PPIs只有罕见和轻微的副作用，而PPIs长期治疗后潜在的并发症和不良反应的证据却日益显现。
PPIs长期的副作用已经被一些研究报道，包括与其他药物的相互作用、感染风险的增加、肠道对维生素和矿物质吸收的减少，以及肾脏损伤和痴呆等等[1]。
1.影响维生素和矿物质吸收
胃酸环境在大多数微量元素和药物消化吸收的生理途径中起着重要作用。长期的胃酸抑制可能会干扰几种维生素和矿物质的吸收。
铁的缺乏：
食物中的铁 (包括血红素铁和非血红素铁 )大部分为三价铁 ，需在胃酸(pH<3)中还原为二价铁 ，才能在十二指肠和空肠中被吸收。这一过程似乎是由胃液促进的，特别是胃分泌物中释放的维生素C和铁化合物之间的相互作用可能促进形成了一种更易吸收的铁形式[2,3]。
因此 ，长期服用 PPIs可能会导致铁缺乏，进而引起缺铁性贫血。
维生素 B12的缺乏：
维生素 B （钴胺素）的吸收始于胃，胃酸和胃蛋白酶从摄人的食物中解离出甲基钴胺 ，与唾液和胃液来源的R蛋 白结合 ，在十二指肠和空肠 R蛋白被胰蛋白酶分解、解离 ，释放出游离钴胺 ，后者与胃黏膜细胞分泌的内因子结合形成复合物 ，最终在回肠经细胞毒性T淋巴细胞受体介导的胞饮作用被细胞摄取和吸收[4,5]。
因此，长期服用PPIs使胃内处于低酸状态 ，抑制了胃内的蛋白水解酶 ，从而使维生素B12的吸收减少 。
2. 影响钙吸收和骨折风险
膳食中的钙通过细胞外转运以及通过位于十二指肠和空肠近端顶膜的瞬时受体电位通道V6(TRPV6)的细胞外途径被整个肠道吸收。然而，在无水氢化物存在的情况下，钙化合物的吸收会显著降低，PPIs是钙吸收不良的潜在致因。
2000～2008年在美国进行的一项大型前瞻性队列研究发现 ：在已绝经的妇女中，服用PPIs两年及以上的人群的髋部骨折风险较不服用者增加了 35％，且风险与服用时间成正比[6]。
因此，在给高骨折风险的患者开长期PPIs治疗处方时要谨慎。此外，对于长期服用PPIs的绝经后妇女，建议增加膳食钙摄入量，如有必要，更倾向于服用不受胃酸影响的钙补充剂，如柠檬酸钙。
3. 痴呆
在动物模型试验中，PPIs对淀粉样蛋白代谢的影响已经证实，PPIs的使用，尤其是在老年患者中，可能会增加痴呆的风险。
事实上，PPIs治疗可以提高淀粉样蛋白-β的产生，并通过小胶质细胞中的溶酶体调节其降解，这导致小鼠大脑中淀粉样蛋白-β的水平升高，类似于阿尔茨海默病发病机制中淀粉样蛋白β肽的细胞外沉积。此外，维生素B12低水平状态也与认知缺陷有关。
4. 氯吡格雷药效学改变与心血管风险
急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗后接受抗血小板治疗的患者通常也会使用PPIs来预防胃肠道并发症。
事实上，由于PPIs是由细胞色素P450代谢的，特别是CYP2C19和CYP3A4，它们也参与了氯吡格雷向活性形式的生物转化，因此存在竞争性代谢效应，从而导致抗血小板效应减弱。
因此，为了减少与氯吡格雷的竞争性代谢，首先应选择与CYP2C19酶相互作用较弱的PPIs（如埃索美拉唑或泮托拉唑）。H2受体拮抗剂可作为替代方案用于抑制胃酸产生，或使用不依赖CYP2C19酶的新型抗血小板药物（如替格瑞洛或普拉格雷）用于替代氯吡格雷治疗。
5. 肾脏疾病
越来越多的人怀疑质子泵抑制剂会造成肾脏损伤，尤其是在老年患者中。事实上，急性间质性肾炎(AIN)是PPI使用者中最常见的急性肾损伤[7]。
因此，在给老年患者开PPIs处方时应谨慎，尤其是当他们存在其他肾脏疾病的危险因素时，建议在长期治疗期间监测这类患者的肾功能。
6. 感染
肠道感染
胃酸分泌在消化过程中起着关键作用，同时也是局部防御系统抵抗口服病原体的一部分。PPIs引起的酸分泌减少可能改变胃肠道菌群的组成[8]，因此，肠道菌群的变化为PPIs治疗期间胃肠道易感性增加提供了一个合理的生物学解释。
肺炎
PPI长期治疗的可能导致上消化道细菌过度生长，可能通过潜在的微量误吸或肺部易位导致对呼吸道感染的敏感性增加。例如，当发生生理性或病理性胃食管反流时，或实施治疗性干预时 (如放置胃管 、气管内插管等 )，含菌胃内容物会反流至咽喉部 ，随之误吸入肺 ，从而导致肺部感染[9]。
7. 胃肠肿瘤
胃息肉
胃酸与胃泌素存在着明显的负反馈作用 ，当 PPI抑制了胃酸分泌时，血胃泌素的浓度必然会升高。长期应用PPI的患者其胃泌素水平会有2～6倍的升高。高胃泌素血症会刺激肠嗜铬样细胞 (ECL细胞 )增生 、胃息肉的发生等 ，但是这类胃息肉几乎无癌变倾向[10]。
胃癌
最近的几项研究试图确定长期使用PPIs与胃癌发展之间的关系。其中，一项大型观察研究分析了来自荷兰数据库的数据，该数据库包含近30000名使用PPI的患者，结果表明，经过8年的随访，45名（0.16%）患者被诊断为胃癌，相比350000名未使用PPI的对照受试者中，22名（0.01%）患者被诊断为胃癌。组间具有差异性[11]。
胃类癌
另一个值得关注的是长期PPIs治疗以及由此导致的高胃泌素血症对肠嗜铬细胞样细胞的影响，以及可能发生的癌前病变和类癌病变。
Brunner及其同事研究了每日泮托拉唑治疗长达15年的效果，并没有证据表明在人类中高胃泌素血症会导致发育不良或肿瘤性肠嗜铬细胞样细胞改变，而在大鼠中，胃类癌的发展达到30％[12]。
结肠癌
胃泌素与胃肠道的肿瘤发生有关，并已证实高胃泌素水平对体外结肠癌细胞也有营养作用，因此，理论上高胃泌素血症可导致结肠腺瘤和结直肠癌的发生。
但是实际上有研究证明PPIs治疗与结直肠癌风险增加之间缺乏相关性，可能是由于PPI的作用机制，其增加了完全加工的酰胺化胃泌素的产生，其与适度的高胃泌素血症一起似乎对结肠直肠上皮仅具有弱的作用。
2017 年，美国胃肠病学会（AGA）发表长期使用质子泵抑制剂的风险和获益实践建议[13]，并根据现有的研究证据提出了最佳实践推荐建议以指导临床。
建议1：患有胃食管反流病（GERD）和酸相关并发症（如糜烂性食管炎或消化性狭窄）的患者应服用PPIs进行短期治疗和长期症状控制。
理由：PPIs在食管炎的治疗和GERD症状的控制方面是非常有效的，获益或多于风险。没有证据支持或反对 PPIs 用于黏膜愈合的无症状食管炎患者或 PPIs 疗程超过 12 个月。
建议2：非复杂 GERD 短期 PPIs 治疗有效的患者应尝试停药或减量。不能减量者应考虑在长期使用 PPIs 前行动态食管 pH 值或电阻抗监测以区别 GERD 与功能性综合征。主要用于症状不典型的患者或缺乏明显GERD易感(如中央型肥胖、大裂孔疝)的患者。
理由：短期使用 PPIs 对非复杂 GERD 效果良好。大部分无并发症的 GERD 患者短期使用 PPIs 疗效较好，随后 PPIs 能减量到低于日常剂量。无法减量的患者面临终生 PPIs 治疗，可考虑行酸相关疾病筛查。然而，目前并没有高质量证据支持此推荐。
建议3：Barrett’s 食管和症状性 GERD 患者应长期使用 PPIs。
理由：PPIs 可显著缓解症状，减缓 Barrett’s 食管进展。该类患者长期服用 PPIs 可能具有净获益。
建议4：无症状 Barrett’s 食管患者应考虑长期使用 PPIs。
理由：PPIs 可减缓 Barrett’s 食管进展的证据质量较低，PPIs 不良反应的证据也较低。由于没有高质量的证据支持任何一方，因此该推荐是弱推荐，并应个体化决定。
建议5： 非甾体抗炎药（NSAIDs） 溃疡相关出血高危患者若继续服用 NSAIDs 应使用 PPIs。
理由：PPIs对合理服用NSAIDs的患者预防溃疡相关出血具有很高的效果，而且这种获益可能超过PPIs相关的风险。
建议6：应定期重新评估长期使用PPIs患者的剂量，以便制定最低有效PPIs剂量来控制病情。
理由：长期使用PPIs的患者通常在超过必要剂量的情况下接受治疗。PPIs 减量通常会成功，因此周期性再评估 PPIs 剂量以开具最小必需剂量处方是可行的。
建议7： 长期 PPIs 使用者不应常规使用益生菌预防感染。
理由：没有证据支持或反对 PPIs 长期使用者需要益生菌预防感染。
建议8： 长期 PPIs 使用者不应超过推荐饮食摄入量（RDA）常规增加钙、维生素 B12 或镁的摄入。
理由：没有证据支持或反对长期 PPIs 使用者超过 RDA 使用维生素或补剂。许多成年人几种维生素或矿物质低于 RDA 水平可合理增加摄入达到 RDA 标准，与是否使用 PPIs 无关。
建议9：长期服用PPIs者不用常规筛查或监测骨密度、血清肌酐、镁或维生素B12。
理由：没有证据支持或反对长期使用 PPIs 患者专门检测上述指标。这类筛查（如对铁或维生素B12缺乏）可以进行但没有被证实的获益。
建议10：不应根据潜在风险选择特定的PPIs。
理由：没有有力的证据可根据风险为特定PPIs 进行排序。
当合理使用PPIs时，获益大于相关风险。长期使用PPIs的患者需权衡利弊。目前并没有足够的证据来推荐具体策略用于减轻PPIs不良反应。
参考文献：
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[13] American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):706-715.
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