本文回顾了早产儿呼吸管理走过的历程，对近年来有关进展进行了介绍，并对未来发展进行了展望。
作者：李秋平，封志纯
来源：《中国医学前沿杂志（电子版）》，2015，7（6）：16-21．权）
呼吸管理是早产儿救治的基本手段。由于早产儿肺发育不成熟，脱离母体后易发生各种肺部疾病，严重者可因呼吸窘迫致死，呼吸管理是早产儿存活与否的关键。半个多世纪以来，早产儿呼吸管理的发展走过了漫长的历程，取得了许多革命性的进展。早产儿的存活率也得以不断提高，取得了令人惊叹的进步。尽管如此，目前早产儿呼吸管理仍存在诸多的问题和争议，早产儿存活后呼吸相关并发症尤其是支气管肺发育不良（broncho pulmonary dysplasia，BPD）的发生率仍未明显降低，对早产儿呼吸管理的探索之路依然漫长。本文回顾了早产儿呼吸管理走过的历程，对近年来有关进展进行了介绍，并对未来发展进行了展望。
1 早产儿呼吸管理的发展历程
20世纪60年代前，有关早产儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）的治疗手段匮乏，仅能进行基本氧疗，且缺乏监测手段，RDS死亡率极高。在该时期发生RDS的早产儿或在3天内死亡或在出生后7—10天随内源性肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）的增加而逐渐恢复。该时期由于无空氧混合仪，且缺乏有效的氧饱和度及血气监测手段，过度氧疗导致大量患儿因早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）而失明。出于对失明的担忧，20 世纪50年代开始采取严格的限氧措施，虽降低了ROP发生率，但却明显增加了早产儿RDS的死亡率。在此阶段，虽然对新生儿肺透明膜病的认识尚浅，但已发现其与PS缺乏有关。至20世纪60年代，美国总统肯尼迪的第三个孩子因早产后罹患RDS，经波士顿儿童医院全力抢救仍于出生后3天死亡。此事件引起了当地政府和社会对早产儿救治的重视，推动了早产儿呼吸管理技术的研究进程。婴儿呼吸机开始加速研发，微量血气分析和脐血管插管也得到应用。一些医院开始正式设立新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）。但由于早期呼吸机在潮气量控制及同步方面的缺陷，使气胸等机械通气并发症发生率高。早产儿存活率虽有增加，但部分患儿无法脱机，长期氧依赖。BPD首次被认识并命名，并逐渐得到重视。20世纪70年代，Gregory发明了持续气道正压通气（coutinuous positive airway pressure，CPAP），这种简易的无创呼吸支持取得了令人意想不到的效果，应用后使新生儿肺透明膜病的死亡率降低了20%—70%。同期Liggins和Howie发现应用产前激素可有效降低早产儿出生后RDS发生风险。由于上述两方面的进展，使得病重的早产儿存活率进一步增加，但BPD的发生率也迅速增加，成为NICU面临的重大挑战。20世纪80年代，Fujiwara首次开始使用外源性PS，使得RDS死亡率大幅下降。这是一个里程碑式的进展，许多小胎龄早产儿得以存活。值得关注的是，BPD发生率并无明显下降，但逐渐集中于小胎龄、低体重早产儿。20世纪90年代，随着计算机及微电子技术等的发展，常频呼吸机技术得以迅速发展，各种更精确、同步性能更好的通气模式不断应用于临床。同时高频通气、开放肺技术、保护性肺通气策略及容量目标通气等也在临床逐渐推广应用。该阶段经典型BPD继续减少，新型BPD逐渐成为主体。进入21世纪后，无创通气技术推陈出新，除原有鼻塞持续气通正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）技术不断得到改进外，无创正压通气（non-invasivepositive pressure ventilation，NIPPV）、双水平正压通气（bilevel positive airway pressure，BiPAP）、经鼻同步间歇正压通气（synchronized nasal intermittent positive pressure ventilation，SNIPPV）等也不断得到应用，无创通气技术逐渐成为早产儿出生后呼吸支持的主流。一氧化氮吸入、咖啡因应用等联合治疗手段的研究也日益增多。而在有创通气方面，新的通气模式包括神经调节辅助通气（neurallyadjusted ventilatory assist，NAVA）、容量目标通气、闭环式氧浓度自动调节系统、容量自动调节系统等也日益受到关注。呼吸治疗更加强调高度的策略性和艺术性，以寻求最佳的治疗效果和最小的损伤。由于呼吸支持技术的进步，PS开始进入选择性应用阶段，预防用药的指征日趋严格。
2 近年来早产儿呼吸管理的主要进展
2.1 PS 应用的变化 PS应用是早产儿呼吸治疗历程中重要的里程碑，大大降低了RDS的死亡率。尽管大多数情况下，PS使用是安全的，仅有少量研究显示PS使用可略增加肺出血的发生率，但插管对早产儿的刺激以及带来的血压、血氧的波动等不良影响却不容忽视。近年来随着无创通气技术的进展，PS预防性使用指征日趋严格，进入选择性使用阶段。如欧洲新生儿呼吸窘迫治疗指南（2013版）将预防性PS的使用范围缩小为26周以下早产儿。但对有RDS症状的早产儿，仍主张早期使用PS治疗。近年来，各种人工和合成PS制剂不断被开发应用，但从目前证据来看，来源于动物肺的天然PS疗效仍优于合成PS。同时，各种损伤更小的PS使用方法也被尝试。如胎儿娩出前口咽部滴注PS，利用其出生后的第一声哭泣达到生理性分布，喉镜下利用更细的吸痰管、静脉血管套管等插入气管内给药以减轻损伤，喉罩下给药，雾化方式给药及以干粉吸入方式给药等。这些给药方式的共同点是减轻了传统气管插管给药对患儿的刺激和损伤，避免了病情的波动，且一定程度上更有利于PS的均匀分布，但亦存在各自的缺点。除给药方法的革新外，由于PS在肺内良好的分布特性，也被研究作为肺内给药的载体。当前雾化给药的溶剂多为盐水，表面张力较高，不利于药物微粒在肺内的分布，如用PS作为载体，即可明显改善药物分布，同时改善肺功能。研究显示，以PS作为抗生素的载体，对克雷伯菌肺炎疗效很好。同时，由于皮质激素对BPD具有明确的疗效，但静脉给药不良反应较多，故有研究利用PS制剂携带皮质激素肺部给药，结果显示疗效和安全性很好，这或将为BPD等疾病的防治带来革新。未来随着对肺部疾病中PS系统损伤机制的深入认识，更完美的PS制剂包括含各种PS蛋白成分制剂的应用，以及新的无创给药方式的发展，BPD等疾病的疗效将得到进一步提高。
2.2 咖啡因使用 甲基黄嘌呤类药物用于治疗早产儿呼吸暂停已有30 多年的历史。甲基黄嘌呤的主要作用机制包括：①刺激延髓呼吸中枢，增加机体对CO2的敏感性；②扩张支气管，增强膈肌收缩，增加分钟通气量，减少缺氧发作次数；③刺激心血管系统，增加儿茶酚胺分泌；④促进利尿，拮抗肾上腺素活性。咖啡因属于三甲基黄嘌呤类药物，与氨茶碱相比，咖啡因半衰期长，可静脉给药或口服，更安全有效，目前已成为早产儿呼吸暂停防治的主流药物，也是近年来早产儿呼吸管理中另一个重要的研究进展。但在2006年前，咖啡因在新生儿中的使用仅见于少数小样本研究，对咖啡因的使用一直持怀疑的态度。这种情形自Schmidt等组织的咖啡因治疗早产儿呼吸暂停研究组研究结果2007年发表于N Engl J Med后，出现很大转变。该研究征募了5292例500—1250 g的早产儿，最终纳入随机化2006例。咖啡因组早产儿死亡或存活但遗留严重神经系统后遗症的比例为40.2%，而对照组为46.2%。该研究通过大样本、可靠的数据得出咖啡因治疗早产儿呼吸暂停不仅显效且安全，可有效减少呼吸支持和用氧时间，降低BPD及严重ROP的发生率，并可改善早产儿存活和远期神经系统预后。2014年，该研究组进一步在JAMA上发表了5年随访的结果，咖啡因治疗组与安慰组早产儿在严重脑瘫、行为异常、整体健康水平低下、视听障碍方面比较无明显差异，显示咖啡因对长期发育无不良影响。深入分析还发现咖啡因组早产儿总脑瘫发生率更低，粗大运动功能分级评分更高。该研究进一步确定了咖啡因使用的安全性和有效性。
2.3 无创通气技术的发展与流行 近年来，随着无创通气技术的发展以及不同的无创通气方式的变革，无创通气日益受到重视，其地位和应用比例逐渐提高，已可取代大部分有创通气。在早期的PS时代，由于无创通气较少用于超/ 极早产儿出生后呼吸支持，且产前激素使用比例较低，在产房对极早产儿插管给予PS并机械通气是一种常规做法。但这种策略正在逐渐转变，近年来，对于出生后CPAP、INSURE（插管＋PS＋早期拔管）及传统的插管机械通气＋PS治疗对极早产儿的治疗效果进行了较多的多中心大样本随机对照试验（RCT）研究。NICHD SUPPORT研究组发表于N EnglJ Med的研究，对产房早期nCPAP与传统插管机械通气在极不成熟早产儿（胎龄25—28周）中的治疗效果进行了观察，发现与传统插管机械通气组比较，nCPAP组早产儿死亡率、至出生后28天或矫正胎龄36周时需要用氧或呼吸支持的比例均明显更低，尤其是在胎龄相对较大的27—28周亚组，但该研究也发现nCPAP组早产儿气胸发生率略高于传统组，这或与nCPAP组初调呼气末正压（PEEP）较高（8 cmH2O）有关。随后发表的另两项较大样本量的RCT研究均得出与此基本一致的结论，即产房即予以早产儿nCPAP，与传统插管机械通气比较，在减少BPD 发生率和死亡率方面具有一定优势，且未增加气胸发生率。另外几项研究对小胎龄早产儿出生后nCPAP与早期INSURE进行了比较，发现两组在BPD发生率和死亡率方面比较无明显差异，但后者PS使用率较高。仅有一项在相对较大早产儿（胎龄27—31+6周）中进行的研究显示，早期INSURE组早产儿气胸发生率低于nCPAP组，且BPD发生率有降低趋势（RR ：0.84，95%CI ：0.66—1.05）。在对早期INSURE与传统气管插管机械通气的优劣比较方面，也有两项较大样本的RCT研究，结果均显示INSURE 组在减少呼吸机治疗时间及降低死亡率和BPD 发生率方面存在优势。美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）在总结近期文献的基础上得出以下结论：①与预防性PS使用或早期PS 治疗相比，早期nCPAP随后视病情选择性PS应用可降低早产儿死亡率和BPD发生率（证据等级1）；②对早产儿给予早期nCPAP治疗，不会因其未使用或延迟使用PS而增加不良预后的风险（证据等级1）；③早期nCPAP可减少机械通气时间和出生后皮质激素使用率（证据等级1）；④对RDS早产儿应根据胎龄、体重、病情程度等采取个体化治疗。基于以上结论，AAP在指南中推荐对早产儿可选择出生后立即给予nCPAP支持以替代传统的插管并PS治疗；对必须呼吸机治疗者，则推荐采取INSURE治疗。
除nCPAP外，近年来一些新的无创通气方法，如NIPPV，BiPAP等在早产儿中的应用也被广泛研究，并显示在提高撤机成功率方面具有一定的优势，但在早产儿死亡率及BPD发生率方面无明显差异。值得关注的是，与nCPAP 比较，SNIPPV在降低早产儿BPD发生率方面显示出明显优势（RR ：0.64，95%CI ：0.44—0.95），提示具有同步功能的NIPPV 可能更加有效。此外，无创高频通气技术也被一些动物实验和小样本临床研究证实，与nCPAP相比，具有更好的清除CO2效果及更佳的肺保护效应。因此，我们有理由相信，在不久的将来，无创通气技术将进一步发扬光大。
在nCPAP的压力设置方面， 目前普遍推荐相对稍高的压力，5—10 cmH2O（早产儿5—8cmH2O）。在无创通气的撤离方面，部分研究将具有加温加湿的高流量吸氧作为序贯撤离，可更加有效地保证压力平稳下调，提高撤离成功率。在无创通气并发症方面，鼻损伤和腹胀、气胸仍值得关注，但随着接触界面的发展和护理技术进步，这些并发症正在逐渐减少。
2.4 有创通气的进展与革新 尽管无创通气使用日趋广泛，但目前仍无法完全替代有创通气。早期有创机械通气模式非常简单，多为机器触发，时间切换、压力控制通气模式，易人机对抗，但气胸等损伤发生率高，肌松剂使用率高。近年来随着微电子技术和计算机技术的进步，精确的传感器监测技术使患者触发通气成为主流，更同步、更舒适、更安全。在触发方式方面，流量触发优于压力触发，而更为先进的NAVA 通过膈肌电位起搏，反应时间更短，触发性能和同步性更好，临床使用已显示出更好的通气效果。目前常用的触发通气方式包括同步间歇指令通气、辅助/ 控制通气、压力调节容量控制通气、压力支持通气及成比例辅助通气等，这些通气模式各有优劣，应根据临床情况合理选择和切换。由于早产儿机械通气中极易发生容积伤，故近年来各种容量目标通气技术如容量控制通气、容量保证压力支持通气、压力调节容量控制通气、容量保证通气应用逐渐广泛，其根本目的在于保持最合适的通气量。无论使用何种通气方式，均应首先打开肺，并通过合适的通气维持肺泡稳定，防止过度通气和通气不足。目前推荐小潮气量通气（4—6 ml/kg），维持PaCO2在40—55 cmH2O。通气过程中应注意维持肺容量和气道开放，避免液体超载，及时关闭血流动力学不稳定动脉导管未闭，避免导致肺功能恶化的疾病（代谢酸中毒、药物、感染），并尽可能采取患者触发通气和容量目标通气，以减轻肺损伤。在可能情况下，应及时下调呼吸机参数，尽快撤离呼吸机。可采取序贯性撤机、拔管后nCPAP或NIPPV、后高流量的方法以提高成功率。
既往报道与常频通气比较，高频通气可增加早产儿脑室内出血发生率，但2010年发表于Lancet的一项Meta分析显示，二者在治疗效果和并发症方面比较并无明显差异。而且由于纳入的部分研究将高频通气作为常频通气失败的补救治疗，故高频通气组早产儿病情可能更重，其是否具有潜在的优势尚有待大样本的RCT研究证实。近年来，其他有创通气技术如部分液体通气、氦氧机械通气等也在动物实验和初步的临床研究中显示出较好的通气效果，并可有效减轻肺损伤程度，但在临床广泛应用尚有待时日。
2.5 最佳氧饱和度 氧疗是早产儿治疗的基本手段。但由于氧疗的诸多不良反应，如增加ROP、BPD发生风险，最佳氧饱和度一直是研究的焦点。近年来国际学界对此进行了大量研究，其中最著名的研究始于2003年的NeOProM（neonatal oxygenation prospective meta-analysis collaboration study protocol）协作组，该系列研究由5个研究组（SUPPORT、BOOST Ⅱ UK、BOOST Ⅱ AU、BOOST ⅡNZ、COT）使用相同的血氧饱和度（SpO2）监测仪并遵循相似的研究方案各自独立完成，通过多中心RCT研究对低SpO2组（85%—89%）和高SpO2组（91%—95%）早产儿病死率及各种不良预后进行分析，最后整合各组数据进行Meta分析。尽管各亚组研究结论不尽一致，但对4911例已发表的超早产儿数据初步Mata分析显示，低SpO2目标值可使严重ROP发生率降低26%，但病死率增加了18%，坏死性小肠结肠炎发生率增加了25%，故在积累更多新证据前，暂推荐对早产儿维持SpO2为90%—95%。但该研究主要着眼于超早产儿，国内救治大部分早产儿胎龄＞28周，其最佳SpO2仍不明确，从现有研究证据看，仍建议SpO2维持88%—93%为佳。
3 未来展望
呼吸管理技术的飞速发展，使早产儿存活率和生存质量均明显提高。但目前仍有诸多问题尚未解决，由于超早产儿肺发育未成熟，BPD仍是早产儿死亡和致残的重要原因。对早产儿呼吸管理技术的探索依然是关注的热点。在以下方面，未来有望取得更多的进展与突破，并将进一步改善早产儿的存活率和生存质量。
3.1 闭环式氧浓度自动调节系统 常规的早产儿呼吸支持，氧浓度均需手动调节，由于存在滞后性，很难通过频繁的调节使SpO2维持在最理想的范围。研究表明，通过闭环式氧浓度自动调节系统，可依据设置的SpO2目标值，对供氧浓度进行自动调节，以更好地维持SpO2于目标范围，减少高氧和低氧时间，更有效地避免高氧及缺氧导致的不良影响，而且大大节省了人力与物力。该系统在临床的广泛使用，将提高用氧安全性并降低BPD发生率，亦提示更加智能化的傻瓜式呼吸支持系统或是未来发展方向。
3.2 人工胎盘（artificial placenta，AP）技术 尽管产前激素应用、PS及呼吸支持技术的长足发展，使早产儿的最小存活胎龄和体重不断刷新，但现有技术仍无法完全解决BPD及脑损伤、ROP等并发症问题。即使在全球最顶级的NICU，对胎龄＜23周早产儿的救治，虽有存活机会，但由于预后太差，基本持消极态度。AP技术的发展，或有望改变该状况。AP技术起始于20世纪中期，是一种以体外转流技术为基础的胎盘功能替代技术。与体外膜肺相比，该技术维持胎儿循环，且无需呼吸支持，理论上无胎龄、体重限制，可长时间使用，作为胎儿宫外继续发育成熟顺利过渡至新生儿期的支持手段。1957年，Harned等首次用人工心肺机作为AP支持宫内窒息的胎羊，但时间不足1小时。1963年，Callaghan等报道胎羊在接受AP转流40分钟后分娩并存活。后由于PS制剂及呼吸支持技术的发展，AP技术陷入沉寂，但研究并未完全中断。随着泵驱动、膜肺及出血问题的逐步解决，AP支持时间记录也逐渐被刷新。目前报道AP支持下胎羊最长存活543小时。在AP技术支持下，胎羊肺得以继续发育，说明AP可以作为胎儿宫外继续发育的重要生命支持手段。目前AP技术仍有诸多问题需要解决，如使用中出现循环衰竭、颅内出血、低氧血症、呼吸衰竭，镇静和肌松药导致的呼吸肌发育不良、出生后呼吸窘迫等。但毋庸置疑，随着对胎儿病理生理机制的进一步认识，以及转流技术和相关设施材料的发展，AP技术将为超未成熟早产儿的救治和预后带来突破。
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