专题笔谈│LISA/MIST 技术与早产儿呼吸系统疾病的预后

摘要

经细管肺表面活性物质注入技术［（less invasive surfactant administration，LISA）/（minimally invasive surfactant treatment，MIST）］是肺表面活性物质运用技术的创新，该技术以细管替代气管插管，通过患儿有效自主呼吸，完成外源性肺表面活性物质替代治疗。该技术降低气管插管对气管黏膜损伤的风险，避免了肺表面活性物质运用过程中正压通气过程。因此，该技术可视为早产儿肺保护策略的一部分。相关meta分析结果提示：LISA/MIST技术可减少早产儿机械通气时间，降低早产儿死亡率、36周支气管肺发育不良（BPD）发生率。然而，该技术的细节操作流程并不十分统一，需要继续完善和标准化。研究目的明确、设计合理的多中心临床研究值得期待。

关键词

早产儿；呼吸系统疾病；经细管肺表面活性物质注入技术

作者单位：浙江大学医学院附属妇产科医院新生儿科，浙江 杭州  310006
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早产儿呼吸窘迫综合征是早产儿常见的临床疾病之一。随着对疾病认识的深入，该病的治疗方案日益完善，其病死率亦明显降低。《2016欧洲呼吸窘迫综合征管理指南》将早产儿早期持续气道正压通气，联合选择性肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）替代治疗视为早产儿呼吸窘迫综合征治疗的“黄金组合”［1］。指南中提及了一种创新的PS运用方法——通过细管注入PS，并介绍了两种主流方法即：LISA法（less invasive surfactant administration）和 MIST法（minimally invasive surfactant treatment），以下简称（LISA/MIST）。现将LISA/MIST 技术与早产儿呼吸系统疾病的预后相关问题介绍如下。

1    LISA/MIST技术及历史背景

与传统经气管插管途径将PS注入不同， LISA/MIST实施对象要求有自主呼吸， 采用直径较细的导管代替气管插管注入PS， 操作过程中患儿经鼻持续气道正压（NCPAP）通气（LISA技术）或短暂脱离NCPAP（MIST技术）， PS的分布主要依靠患儿自主呼吸。LISA/MIST技术的优势在于： （1）直视喉镜下将细管置入， 操作更简单。（2）细管置入替代气管插管， 减少对声带及气管黏膜的损伤。（3）PS运用过程无需加压通气， 避免PS运用过程中较高压力或过度肺膨胀导致早产儿肺损伤。因此， LISA/MIST技术可视为早产儿肺保护性策略的一部分。事实上， 从广义角度看， 微创性PS治疗技术包括： PS口咽部滴入技术［2］， 雾化吸入PS技术［3］，喉罩途径PS注入技术（surfactant instillation via laryngeal mask， LMA）［4］和LISA/MIST技术。

科隆方法（Cologne method）和霍巴特方法（Hobart method）是目前经细管注入PS的两种最主流的方法。科隆方法又称LISA技术。最早由Verder等［5］于1992年提出，当时并未引起很大关注。直到2007年， Kribs等［6］详细展示其技术细节： 新生儿NCPAP支持下， 操作者持Magill钳将4～5 FG胃管末端置入声门下一定深度， 通过胃管将PS注入， 并利用新生儿自主呼吸促PS分布。该研究提示LISA技术能降低早产儿生后72 h内气管插管率。霍巴特方法又称MIST技术， 最早由Dargaville等［7］在2011年提出。与LISA技术不同， MIST技术用16 G深静脉留置套管替代胃管作为PS注入工具， 因静脉留置套管相对较硬且便于手持， 该方法无需Magill钳。此外，采用MIST技术注入PS过程短暂脱离NCPAP支持。为缩短新生儿脱离NCPAP的时间， 后期改良的MIST技术将无创通气的鼻塞持续置于患儿鼻部（包括PS注入过程）［8］。

此后，有研究者者在上述两种方法的基础上，对LISA/MIST技术的部分操作进行了适当调整。

2    LISA/MIST技术相关的多中心临床研究

迄今为止，LISA/MIST技术相关的多中心临床研究共4个， 其中3个已经完成（均为LISA技术），1个正在进行（MIST技术）。第一个多中心临床研究为回顾性研究，由Kribs等［9］报道，12家levelⅢ德国NICU参与研究， 研究人群为胎龄24～36周极低出生体重儿，其中LISA组319例， 传统治疗组1222例。该研究认为，与传统治疗组比较，接受LISA技术的早产儿生后72 h机械通气率、住院期间机械通气率、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）发生率及病死率均明显降低。此外， 严重颅内出血发生率及需要手术结扎的动脉导管未闭发生率亦明显下降（P均＜0.05）。第二个多中心临床研究为随机对照研究，由Göpel等［10］报道，12家level Ⅲ德国NICU 参与研究，研究人群为胎龄26～28周极低出生体重儿，其中研究组108例，对照组122例。研究组80例接受PS，66例接受LISA技术，对照组73例接受PS，1例接受LISA技术。该研究认为，与对照组比较，LISA组不同胎龄早产儿住院期间机械通气率，生后72 h机械通气率及BPD发生率均明显降低（P均＜0.05）。然而，文献主要目的为避免气管插管，研究组与对照组比较，除了采用LISA技术作为PS使用的革新技术，还包括了NCPAP早期支持和标准化PS使用。该研究未对LISA技术人群进行单独统计分析。因此，笔者认为其结论的解读不宜过分外延。第三个多中心临床研究为随机对照研究，由Kribs等［11］报道，13家levelⅢ德国NICU参与研究，研究人群为胎龄24～26周超早产儿，其中研究组107例，对照组104例。该研究认为，与对照组比较， LISA组无BPD或严重并发症的存活率明显增高， 住院期间机械通气率，气胸发生率和严重颅内出血率均明显减低（P均＜0.05）。第四个多中心临床研究为随机对照研究， 由Dargaville等［12］提出， 研究尚未完成， 系惟一关于MIST技术的多中心临床研究， 研究人群为胎龄25～28周， 生后6 h内， 若NCPAP支持下吸入气氧浓度分数（FiO2） ≥ 0.3， 则给予PS， 用量200 mg/kg， 全球超过30个中心参与。该研究设计目的明确， 方案具体统一， 笔者认为该研究结果非常值得期待。

2016年，Aldana-Aguirre等［13］的meta分析纳入6项临床随机对照研究， 共895例早产儿， 胎龄＜32周，文献大多选用猪PS，每项临床研究纳入的研究组和对照组基本资料相仿。但是不同文献间存在选择偏倚。其meta分析结论如下：（1）LISA减少矫正胎龄36周时，新生儿病死率或BPD发生率RR＝0.75，95%CI（0.59，0.94），P＝0.01。与INSURE技术比较， LISA技术降低存活者矫正胎龄36周时BPD发生率RR＝0.72，95%CI（0.53，0.97），P＝0.03；而病死率差异无统计学意义［RR＝0.85，95%CI（0.48，1.52），P＝0.58］。（2）LISA技术能降低生后72 h机械通气率［RR＝0.71，95%CI（0.53，0.96），P＝0.02］；此外，LISA技术降低住院期间机械通气支持率［RR＝0.66，95%CI（0.47，0.93），P＝0.02］。（3）LISA技术未能降低气漏、肺出血、新生儿坏死性小肠结肠炎、严重颅内出血、严重早产儿视网膜病及脑室周围白质软化等发病率。（4）LISA技术不会增加近期和远期不良后果。LISA技术虽然不会增加再次PS运用，但操作过程中PS反流明显增加［RR＝2.52，95%CI（1.47，4.31），P＜0.001］。

迄今为止，仅有两篇文献对LISA/MIST技术的远期结局进行分析，LISA技术人群残疾率较低，矫正胎龄36月贝利量表得分较高［14-15］。但由于样本量较小，尚需进一步证实。

3    LISA/MIST技术面临的问题

虽然越来越多LISA/MIST技术相关的临床文献出现，然而，笔者认为：该技术的普及和推广仍面临一些问题。

3.1　适宜人群　理论上，任何医疗技术都存在特定获益人群，LISA/MIST技术也不例外。然而，回顾相关文献会发现研究人群的胎龄变异度较大（23～35周），笔者认为从降低早产儿慢性肺疾病角度而言，较大胎龄的早产儿似乎并非该技术的适宜人群。主要原因包括以下几个方面：（1）早产儿慢性肺疾病的发生率随着胎龄增加明显降低；（2）较大胎龄早产儿对于气管内直接注入PS的不良反应较多， 临床表现为呛咳、 氧饱和度明显波动， 甚至严重呼吸暂停。在笔者的临床研究中有1例不能耐受该技术，其胎龄为32周。而对于极不成熟早产儿，技术运用的胎龄下限尚需进一步评估。作为国内较早开展该项技术的中心之一，笔者单位该项技术运用的对象集中在25～28周。

3.2　技术介入的时机　《2016欧洲呼吸窘迫综合征管理指南》对PS使用前的吸入氧浓度做了较好地规范。然而，由于LISA/MIST技术要求患儿有较强的自主呼吸，而早产儿呼吸肌存在易疲劳的特点。笔者认为，LISA/MIST技术介入的时机可能需要适当提前。

3.3　技术细节　LISA/MIST技术细节上存在差异。笔者尝试两种技术后发现：（1）从置管的难易程度而言，MIST技术的静脉留置管操作相对容易，且无需Magill钳，置管时间相对较短。欧洲近期的问卷调查也得到相似结论［16］。（2）从PS分布和运用过程中不良事件发生率而言，LISA技术全程NCPAP支持，最大程度的避免肺泡萎陷，而MIST技术在PS置入过程中短暂脱离NCPAP。此外，MIST技术需较快速度推注PS，部分新生儿会发生严重呛咳，呼吸暂停、脉搏氧饱和度下降及心率减慢等情况亦更常见。这些正是笔者单位对LISA技术进行调整的原因。此外，还有许多细节值得进一步探讨。例如：（1）技术操作前是否需要药物准备。这些药物包括刺激呼吸中枢的茶碱类药物（如咖啡因）、减少气道分泌物的药物（如阿托品）、减少技术操作过程新生儿不适感或疼痛药物（如吗啡，芬太尼，蔗糖等）［17］。（2）肺表面活性药物运用过程前后无创通气支持的方式及相关参数。现有文献均采用单水平NCPAP作为通气支持方式，但不同的研究其呼气末正压（PEEP）水平不统一。随着无创辅助通气研究的深入，是否存在更为适合LISA/MIST技术的通气方式。（3）PS的统一。现有对天然PS疗效的系统评价结论基于传统PS运用技术，而运用细管注入PS的过程，脂质/PS蛋白附壁问题更为突出，哪种剂型更适合LISA/MIST技术，笔者尚不得而知。此外，PS剂量也需考虑，鉴于LISA/MIST技术运用过程发现PS反流问题，有学者提出采用更大PS剂量，但是否合理值得商榷。

3.4　技术安全性　几乎所有文献均认为LISA/MIST技术安全性高。然而， 与传统PS运用相似， LISA/MIST技术操作过程亦会出现PS反流、轻咳、呼吸暂停、心动过缓、氧饱和度下降、肺出血、消化道出血、PS分布不均等情况。因此，LISA/MIST技术操作过程需要密切观察，并做好气管插管正压通气复苏的准备。近期有文献提示MIST技术可能增加新生儿坏死性小肠结肠炎发生风险。对于技术的远期安全性的文献很少，Porath等［14］在对该技术运用后的6年随访研究中发现，LISA技术存活率和无残疾存活率均高于同期对照人群。Teig等［15］发现，接受LISA技术的早产儿其矫正胎龄36周贝利量表得分高于同期对照人群。LISA/MIST技术的远期安全性仍需进一步评估。

LISA/MIST技术是PS运用方法的创新，目前文献支持该项技术具有减少机械通气时间、降低新生儿BPD和病死率等潜在优势。然而，大样本多中心临床研究数据不多，研究目的明确、设计方案严谨的文献更是凤毛麟角。笔者建议，国内学者应当稳步推进技术的发展，切忌盲目跟风，并适时开展国内多中心临床研究。