第5版（2020）女性生殖肿瘤WHO分类的主要变化（三）

子宫体肿瘤

▶子宫内膜上皮性肿瘤及其前驱病变

　　子宫内膜样癌前驱病变的术语虽然未改变，但子宫内膜非典型增生/子宫内膜样上皮内肿瘤（EAH/EIN）的诊断标准被修改强调根据结构和细胞学改变而不是核非典型性来诊断。这样EAH/EIN需要腺体：间质比例（如腺体拥挤）增加伴随上皮细胞的改变，发生于一个明确的地理学区域，病变足够大才能做出该诊断，并排除其他假象。

　　子宫内膜癌的形态学分类没有大的改变，但增加了2种新的疾病实体：中肾样癌和肠型黏液性癌（后来在线勘误表重新命名为胃肠或胃型黏液性癌）。后者类似于宫颈胃型腺癌（后面讨论），并且取代了以前未认定的子宫内膜“黏液性”癌，后者包括>50%黏液性分化的子宫内膜样癌。子宫内膜样癌内任何程度的黏液性分化不再从其他形态学亚型中独立出来。子宫内膜样癌内可见到的形态学变异型不影响生物学行为或临床处理，被扩展到包括显示鳞状分化、分泌型结构、小的非绒毛乳头、微腺性结构，以及梭形细胞、性索样和透明变性结构的子宫内膜样癌。子宫内膜单纯性鳞状细胞癌被包括在一个分类中，与子宫内膜样癌独立开来，但对肿瘤做出这个诊断前应该充分取材以排除少量子宫内膜样成分。癌肉瘤现在被认为是子宫内膜癌的一种变异性，伴有化生/肉瘤型分化，被包括在上皮性肿瘤分类中。浆液性子宫内膜上皮内癌（浆液性EIC）不再包括在这个分类中，并且在文中讨论到即使缺乏“浸润”，这样的上皮内病变可显示恶性细胞和转移到子宫外部位。

　　然而，关于子宫内膜癌的主要改变是推荐使用TCGA分子分类，该分类确定4种分子亚型。（POLE突变、MMRd、p53异常和NSMP，详细描述见下文）对应于基于基因组结构的TCGA确定的分子亚型（如超突变、高突变、高拷贝数和低拷贝数），子宫内膜癌的这种分子亚分类比组织学类型诊断更具重复性，在开始诊断时的活检标本中能够确定，这样有助于治疗选择，传达有意义的预后信息和预测对治疗的反应。对于组织学类型来说，分子组别是异质性的，最大的变异是p53异常的子宫内膜癌（表3）。在高级别（G3）子宫内膜样癌中该分子分类对评估预后特别有价值，并被潜在应用于其他组织学类型中。这种新的4种分子分类因此取代了子宫内膜样癌的形态学亚型/变异型。分子亚型是：

表3 ：在社区和三级医院的队列中看到的TCGA四个分子类别的组织学类型，以及加入PORTEC-3 试验的高危患者。粗体字的百分比是指在整个队列中的比例；斜体字的百分比是指在每个分子组中出现的组织类型的比例

EC=子宫内膜样癌；MMR=错配修复；NSMP=非特异性分子类型

a未分化/去分化癌病例包括在“其他”

bPORTEC-3试验不包括癌肉瘤病例

　　1. POLE突变——POLE突变子宫内膜癌最常为子宫内膜样组织学类型，可显示肿瘤内异质性和模棱两可的形态学，具有子宫内膜样和浆液性组织学类型特征，常有明显的肿瘤内淋巴细胞浸润。POLE突变的子宫内膜癌患者年龄相对较轻，具有正常的BMI。该类型虽常有高危险病理特征如高肿瘤级别和广泛的淋巴血管侵犯，以及正在进行的降级治疗即不进行辅助性化疗或放疗的临床试验，但有较好的预后。

　　2. MMRd——这种类型子宫内膜癌发病年龄宽，与高BMI无关。主要显示子宫内膜样形态，常为高级别。Lynch综合征相关的MMRd子宫内膜癌比散发性MMRd子宫内膜癌预后好。FDA批准PD-1/PD-L1抑制剂用于这种复发或晚期，无其他治疗方法的分子亚型的子宫内膜癌中。

　　3.NSMP（非特异性分子谱）——这种子宫内膜癌通常基因组稳定，低体细胞拷贝数改变，根据定义为MMR完整性，POLE野生型伴免疫组化p53野生型模式/测序TP53野生型。这组包含了大多数子宫内膜样癌伴高水平ER和PR表达。CTNNB1外显子3突变在NSMP子宫内膜癌中有较差的预后。该分子亚型与增高的BMI有关。

　　4. p53异常——大多数子宫内膜浆液性癌和癌肉瘤是这种分子亚型，但也包括了大多数具有混合性组织学子宫内膜癌和大多数高级别子宫内膜癌和透明细胞癌。这种类型虽然仅占15%子宫内膜癌，但占子宫内膜癌相关死亡的50-70%。该分子亚型的子宫内膜癌患者为老年人，与BMI增高无关。临床试验提示p53异常子宫内膜癌病人当采用化疗联合放疗比单独放疗有较好的预后。这组病人也有可能获益于HER2扩增、PARP抑制剂和免疫调节剂的治疗。

　　第5版内更深入的特异性改变与子宫内膜样癌的诊断有关。关于分级，推荐采用2级分级，1和2级被归类为低级别，3级为高级别，但FIGO分级标准基于实性非鳞状生长的范围来确定（＜5%，6-50%和>50%分别为1，2和3级），在大多数细胞（>50%）存在重度细胞非典型性时分级提高1级未改变。由于最近在独立的研究中证实同时性子宫内膜和卵巢低级别子宫内膜样癌是克隆相关性，即1个（最可能为卵巢肿瘤）代表着另一个（最可能为子宫内膜原发癌）的转移，这些病例的分期有问题。虽然具有明显随访的大宗病例数据有限，但典型极好的临床结局提示这些病变代表着一种“惰性转移”的特异性分类，当他们符合下面的4个标准示可采用保守处理：（i）2个肿瘤都为低级别；（ii）子宫内膜肿瘤显示<50%肌层侵犯；（iii）没有任何其他部位的累及；（iv）缺乏任何部位广泛的LVSI。关于LVSI，局灶和大量LVSI区分可有预后意义，在第5版中后者定义为5个或更多血管被累及。