临床上我们经常可以看到患者年龄相近，相同病理类型，分期的癌症病人，但其预后及对治疗的反应不尽相同，传统的临床病理因素对病情的评估，疗效的判断仍有局限性，临床医生对肿瘤病人的个体化病情认知也常有“画虎画皮难画骨，知人知面不知心”的感觉，子宫内膜癌亦是如此。因此，我们需要抽丝剥茧式的搞清楚子宫内膜癌的异质性，才能更好指导治疗。
既往科学界一致认为子宫内膜癌就是一种雌激素相关，好发于肥胖的一种单一的癌症，但最早50多年前，位于前苏联列宁格勒，也就是今天圣彼得堡的Jan V Bokhman医生却对这一结论有所怀疑，随即开展设计了一项长达20余年的前瞻性临床试验，共筛选出366名子宫内膜癌患者并随访，通过总结分析，Bokhman医生将这些罹患内膜癌的女性分成了两种不同的致病类型。第1类内膜癌，好发于肥胖、高脂血症、高雌激素血症的妇女，肿瘤一般是低分化或中分化，发病多50岁以后，浸润一般局限于浅肌层，对孕激素治疗敏感，且预后相对较好；而第 2 类患者，其肿瘤分化程度低，常有深肌层浸润和淋巴结转移，发病多50岁以前，对孕激素治疗无反应，且预后较差。Jan
V Bokhman医生的这个观点，总结成文，在1983年以 Two Pathogenentic
Types of Endometrial Carcinoma为题发表Gynecologic
Oncology杂志上。子宫内膜癌，自那时起，由一种单一疾病，被理解成为两种不同的类型，即我们今天所熟知的：I型，激素依赖型子宫内膜癌；II型，非激素依赖性子宫内膜癌。随着临床病理等实践的积累，分子肿瘤学研究的深入，大型而严谨的流行病学报告的出炉，传统二分法的局限性愈来愈明显，愈来愈无法满足临床实践的需要。一部分子宫内膜亚型无法归类于Bokhman
I型或II型中，也有越来越多的研究证实I型的危险因素比如肥胖，糖尿病等在II型中也同样具备。临床上高分化子宫内膜样的患者，侵犯子宫肌层内1/2，按传统分型来看该患者应具有较好的预后，且手术后不需要辅助治疗，但实际有少数比例的患者却并非如此，而且出现反复复发，预后差。Bokhman分型不足以解析上面的临床现象。分子生物学进展给洞悉子宫内膜癌分类及预后判断带来新的契机。2013年，美国癌症基因组图谱（TCGA）项目对373例子宫内膜癌进行大规模、全面的、整合性基因组分析，根据不同的临床病理和分子特征将子宫内膜癌分为4个分子亚型，POLE/超突变、MSI/高突变、低拷贝/内膜样癌、高拷贝/浆液性癌。这4个分子亚型中， POLE突变型的预后最好，其次是低拷贝数变异型、MSI-H型，高拷贝数变异型的预后最差。Nature, 2013, 497（7447）：67-73.基于TCGA的子宫内膜癌分子分型直接应用于临床存在着很大的局限性。
首先，样本要求较高，TCGA研究所采用的是新鲜或-80℃冻存标本。其次，未涵盖所有子宫内膜癌病理亚型（绝大部分是子宫内膜样腺癌，少数是浆液性癌），其它病理亚型的临床适用性待验证。
最后，方法繁琐，需要进行RNA测序、全外显子测序以及多平台的生信分析和功能验证，经济成本高，很难在各级医院中直接按照TCGA处理流程来进行分子分型。
改进革新----TransPORTEC和ProMisE
TCGA分子分型无法在临床工作中得到广泛开展 ， 采用免疫组化替代部分基因组测序的简化分子分型方案应运而生 。2015年，加拿大学者McConechy等提出的ProMisE分子分型旨在对TCGA分子分型方法进行改良，简化检测方法，并纳入非子宫内膜样癌（包含粘液性癌、浆液性癌、透明细胞癌、去分化癌等）多种其它病理亚型进行分析，增强临床应用性。ProMisE分子分型中MMR基因免疫组化替代MSI检测，P53免疫组化替代拷贝数检测，这大大降低了分析成本。最终将EC分为4个亚型：错配修复缺陷型（MMR-d）型、POLE突变型、P53野生型（P53 wt）以及P53突变型（P53 abn）。（2017年发表于Cancer杂志）分子分型流程的改良（将TCGA优化为ProMisE）ProMisE分型将子宫内膜癌分为4种预后不同的亚型与TCGA相似ProMisE分型相对简单，首先采用免疫组化检测，区分出MMR-D型；然后通过POLE基因测序，区分出POLE突变型；最后采用p53免疫组化检测，区分出p53突变型和野生型。2016年，荷兰莱登大学的Stelloo等结合ProMisE分型，结合分子突变和临床病理学风险因子提出Tans-PORTEC分型。① 预后良好组：包括存在POLE 突变者，或微卫星稳定、无CTNNB1 突变，且无广泛淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）者；② 预后中等组：包括微卫星不稳定或 CTNNB1 突变者；③ 预后不良组：包括TP53突变，L1CAM 表达大于10%，或存在广泛LVSI 者（不在此赘述）。2020年， NCCN指南结合TCGA分型策略和ProMisE分型策略，对TCGA分型方法进行了改良，将该分型正式纳入临床指南。该分型策略保留了TCGA分型的4个亚型，但对检测方法进行简化，采取了ProMisE分型的检测方法，进而增强临床应用性。2023年NCCN指南仍沿用该流程。再好的模型能应用于临床实践，指导治疗选择，才是医生喜闻乐见的。从目前国际指南上看结合临床病理与分子分型最好的是欧洲的指南。《2020 ESGO-ESTRO-ESP 子宫内膜癌患者管理指南》整合了病理因素以及分子标志物评估预后风险等级。今年SGO大会上还提及2023子宫内膜癌FIGO分期将同时纳入分子分型。当分子分型已知时：- FIGO I期和II期的分期首先基于手术/解剖和组织学结果，随后通过包括分子分型来进行调整，并添加下标（“m”表示分子分型）以指示此调整。
- FIGO III期的分期基于手术/解剖结果，分期类别不受分子分型的调整；然而，当分子分型显示p53异常时，为了数据收集的目的，应将其记录为III期m-p53abn。
- FIGO IV期的分期基于手术/解剖结果，分期类别不受分子分型的调整。
总之，子宫内膜癌的分子分型，对临床上应用具有指导意义。目前，还有许多基于分子分型的其它临床研究正在如火如荼的进行中，相信会有越来越多的新突破。
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