【255】Lynch综合征与错配修复基因

Lynch综合征（Lynch Syndrome, LS）又称遗传性非息肉性结直肠癌（hereditary non-polyposiscolorectal cancer, HNPCC）。Lynch综合征患者对多种肿瘤均易感，如结直肠癌（colorectal cancer,CRC）、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等，其中CRC和子宫内膜癌的终身患病风险分别为50-80%和40-60%。在所有的CRC中，Lynch综合征约占2-4%[1]。

Lynch综合征相关CRC患者发病年龄更早，相对于散发性CRC来说肿瘤部位位于结直肠更近端。组织学上，分化较差、呈粘液性、肿瘤组织中有大量淋巴细胞浸润。Lynch综合征为常染色体显性遗传疾病，与错配修复（mismatch repair,MMR）基因MLH1，MSH2，MSH6和PMS2胚系突变相关，MMR蛋白能够在DNA复制过程中修复单个碱基错配和插入缺失环，对于维持基因组稳定性起重要作用，而MMR基因突变会导致高水平微卫星不稳定性（high level of microsatellite instability, MSI-H），使突变积累，最终导致肿瘤发生[2]。

可以通过免疫组化（IHC）或者PCR的方法检测MMR，但是IHC的优势在于能够提供相关基因的信息，这对于后续的检测非常重要。MMR正常的肿瘤组织MLH1，MSH2，MSH6和PMS2免疫组化均为核阳性，而MMR缺陷的肿瘤一种或者多种蛋白染色阴性。IHC能够帮助判断MMR缺陷具体是由哪个基因突变导致的。如果MLH1和PMS2阴性，则MLH1可能有缺陷，因为PMS2只有和MLH1形成复合物（图1）才能保持稳定，MLH1缺陷会导致PMS2的继发性缺失。类似地，如果MSH2和MSH6阴性，则MSH2可能有缺陷，因为在没有MSH2的情况下MSH6不能保持稳定。MLH1和MSH2的稳定性不依赖于复合物的形成，因此MSH6或者PMS2阴性分别提示MSH6或者PMS2的缺陷[3]。IHC染色模式见图2。

图1

图2

10-15%的非Lynch综合征相关性CRC有MMR缺陷，当发现MMR缺陷时，下一步需要鉴别是Lynch综合征还是散发性CRC。散发性MMR缺陷CRC的分子基础是获得性的MLH1启动子甲基化[4]，IHC染色MLH1和PMS2阴性。约50%的散发性MMR缺陷CRC有BRAF V600E突变，Lynch综合征相关性肿瘤中该突变罕见[4]。因此，在MLH1和PMS2阴性CRC中可以通过检测BRAF V600E鉴别Lynch综合征和散发性CRC。如果存在BRAF V600E突变，则不需进行MLH1胚系检测。目前已开发出BRAF V600E突变特异性抗体，IHC结果与PCR具有高度一致性[5]。对于结直肠外肿瘤和BRAF V600E突变阴性CRC，还可以检测MLH1甲基化进行鉴别诊断。

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1. Jasperson, K.W., et al., Hereditary and familialcolon cancer. Gastroenterology, 2010. 138(6): p. 2044-58.

2. Umar, A., et al., Revised Bethesda Guidelines forhereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatelliteinstability. J Natl Cancer Inst, 2004. 96(4): p. 261-8.

3. Samowitz, W.S., Evaluation of colorectal cancers forLynch syndrome: practical molecular diagnostics for surgical pathologists. ModPathol, 2015. 28 Suppl 1: p. S109-13.

4. Geiersbach, K.B. and W.S. Samowitz,Microsatellite instability and colorectal cancer. Arch Pathol Lab Med, 2011.135(10): p. 1269-77.

5. Toon, C.W., et al., BRAFV600E immunohistochemistryfacilitates universal screening of colorectal cancers for Lynch syndrome. Am JSurg Pathol, 2013. 37(10): p. 1592-602.

(转自 罗氏诊断组织诊断部)