来源：基因talks
2019年5月24日，FDA批准了诺华公司（Novartis）的PI3K抑制剂Piqray（Alpelisib，BYL719）上市，用于与内分泌疗法氟维司群联用，治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是，这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的PI3K抑制剂！
2019年7月2日，NCCN发布了乳腺癌指南2019年第2版（2019 V2版），较V1版重要更新为：新增了PIK3CA基因突变检测及针对PIK3CA基因突变的特异性PI3K抑制剂Alpelisib。
▲ 2019年7月2日 乳腺癌NCCN V2.2019指南更新
1 乳腺癌 NCCN V2.2019 指南重要更新
NCCN乳腺癌临床实践指南（V2.2019）首次将PIK3CA基因突变检测及针对PIK3CA基因突变的靶向药Alpelisib写入：
● HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者如果考虑使用Alpelisib，可以进行组织或血液的PIK3CA基因检测；
● PIK3CA基因突变检测样本类型可以是肿瘤组织，也可以是外周血ctDNA（液体活检）。如果ctDNA（液体活检）检测结果是阴性，建议再用肿瘤组织进行检测。
● 对PIK3CA基因突变且HER2阴性的绝经后乳腺癌患者，首选 Fulvestrant（氟维司群）+ Alpelisib 联合治疗方案（1类证据）。
▲ 重要更新：PIK3CA基因突变检测及Alpelisib联合治疗方案
▲ 如果考虑使用Alpelisib，可进行组织或血液的PIK3CA基因检测
2 乳腺癌 NCCN V2.2019重要更新依据
Alpelisib能够写入NCCN乳腺癌临床实践指南（V2.2019），主要还是基于SOLAR-1的研究结果：主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，Alpelisib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群单药治疗，显著延长患者PFS，mPFS分别为11.0个月和5.7个月，mPFS接近两倍。
SOLAR-1研究共计入组了572例PIK3CA基因突变（或未突变）的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，分为PIK3CA突变组（n=341）和PIK3CA非突变组（n=231），分别接受 Alpelisib+氟维司群，或安慰剂+氟维司群治疗。
▲ SOLAR-1的研究方案
▲ PIK3CA突变组：mPFS 11.0个月 vs 5.7个月
▲ PIK3CA未突变组：mPFS 7.4个月 vs 5.6个月，无显著差异
▲ PIK3CA突变组：对比两组的ORR，可见Alpelisib+氟维司群的ORR显著更优。在可测量病灶的患者中，两组ORR分别为35.7% vs 16.2%；在所有患者中，ORR分别为26.6% vs 12.8%。
3 PIK3CA基因突变发生率
PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中（71%）最常见的突变基因，占到40%左右。PIK3CA基因突变与疾病进展、内分泌抵抗以及总体预后不良有关。Alpelisib是针对PIK3CA的基因突变，有助于克服HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌抵抗。
▲ PIK3CA突变占HR+/HER2-乳腺癌患者40%左右
4 PIK3CA基因突变检测方法
在FDA批准Alpelisib 上市的同时，还批准了Qiagen的 therascreen?PIK3CA RGQ PCR Kit 作为其伴随诊断产品，以检测组织和/或外周血ctDNA（液体活检）中的PIK3CA突变。液体活检的检测结果为阴性的患者应进行肿瘤活检以进行PIK3CA突变检测。
▲ PIK3CA伴随诊断试剂盒信息
therascreen? PIK3CA RGQ PCR Kit 采用 RT-PCR方法检测FFPET或外周血ctDNA中 PIK3CA基因 的11个位点突变信息：
● 外显子7：C420R；
● 外显子9：E542K，E545A，E545D （1635G>T），E545G，E545K，Q546E，Q546R；
● 外显子20：H1047L，H1047R，H1047Y。
*标红为主要突变类型
如果患者的FFPET或外周血ctDNA标本检测结果是阳性，即therascreen? PIK3CA RGQ PCR Kit 试剂盒检测出一个或多个PIK3CA基因突变，那么这个患者将有资格使用PIQRAY （alpelisib）进行治疗。如果患者的外周血ctDNA检测结果为阴性，则应进行肿瘤活检以进行PIK3CA突变检测。
组织中常见PIK3CA突变类型：在SOLAR-1的研究中，therascreen? PIK3CA RGQ PCR Kit 检测出肿瘤组织中的PIK3CA的突变类型主要有三种（对应8种突变信息），分别为：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高！
▲ 组织中PIK3CA常见突变类型
血液中常见PIK3CA突变类型：组织中这些PIK3CA的突变类型与2018年 Kuang 等人使用高灵敏度的液滴数字PCR（ddPCR）报道的血液cfDNA中的PIK3CA的突变类型一致，分别为：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高！
▲ 血液cfDNA中PIK3CA常见突变类型
总而言之，针对组织的PIK3CA基因突变检测难度不大，患者可根据经济条件选择适宜的检测产品内容（基因位点数）或平台（RT-PCR/NGS等）就可以了。但针对外周血ctDNA的检测，不仅需要考虑检测产品内容（基因位点数），还需要考虑检测的平台（RT-PCR/NGS/ddPCR等）及灵敏度、特异性等，这个水很深，建议选择专业性强、靠谱且有实力的医学检验实验室（所）！
参考资料：
1.Kuang Y, Siddiqui B, Hu J, et al. Unraveling the clinicopathological features driving the emergence of ESR1 mutations in metastatic breast cancer[J]. NPJ breast cancer, 2018, 4(1): 22.
2.Ippen Franziska M,Alvarez-Breckenridge Christopher A,Kuter Benjamin M et al. The Dual PI3K/mTOR Pathway Inhibitor GDC-0084 Achieves Antitumor Activity in -Mutant Breast Cancer Brain Metastases.[J] .Clin. Cancer Res., 2019, undefined: undefined.
3. Juric D, Janku F, Rodón J, et al. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA-Altered and PIK3CA-Wild-Type Estrogen Receptor–Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2019, 5(2): e184475-e184475.
4. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(20): 1929-1940.
5.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer from=groupmessage&isappinstalled=0
6.https://novartis.gcs-web.com/FDA-approves-Novartis-Piqray-the-first-and-only-treatment-specifically-for-patients-with-a-PIK3CA-mutation-in-HRHER2-advanced-breast-cancer
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（Breast Cancer Version 2.2019 — July 2, 2019）
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