临床病理工作中，形态学评估仍是重中之重，但具体如病变分组、原发灶判定等方面，免疫组化应用也越来越多。近日，哈佛大学附属布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）病理专家Hirsch、范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）病理专家Watkins联合在《Advances in Anatomic Pathology》杂志就该问题进行了专门综述。为帮助大家更好的了解这类问题并应用于实践，我们将该文要点编译介绍如下。
3. 子宫内膜间质肿瘤
子宫内膜间质肿瘤（endometrial stromal tumor，EST）占所有子宫间质肿瘤的10%以下。大部分病例形态学上为低级别子宫内膜间质肉瘤，但也有高级别肉瘤；最近将高级别者根据特异性分子遗传学改变、免疫组化表现而进一步分类。因此，与子宫平滑肌肿瘤相反，EST与子宫其他间质性肿瘤的鉴别、以及EST的进一步分类中，免疫组化作用显著。
子宫EST可进一步分为良性子宫内膜间质结节、低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤、子宫未分化肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）。子宫内膜间质结节和低级别子宫内膜间质肉瘤细胞学特征相似，均为类似增殖期子宫内膜间质的形态温和间质细胞增生，结构是二者的重要鉴别点（前者界清，后者呈浸润性生长）。此外，二者还应注意鉴别富于细胞性平滑肌瘤、静脉内平滑肌瘤病，因此该组病变常需加做免疫组化。
子宫内膜间质结节和低级别子宫内膜间质肉瘤的典型免疫组化结构为CD10阳性，不表达平滑肌肿瘤相关标记（如desmin和h-caldesmon阴性）。ER、PR对于子宫内膜间质结节、子宫内膜间质肉瘤也高度敏感，但并不特异，因为部分子宫平滑肌肿瘤也会有阳性表达；不过，ER、PR阳性可能对治疗方案的选择有帮助。如还需其他标记，可选择IFITM1和HDAC8：子宫内膜间质肉瘤中更多见IFITM1阳性，而子宫平滑肌肿瘤中多见HDAC8阳性；但二者均不完全特异。低级别子宫内膜间质肉瘤和其他肿瘤的鉴别中，少部分病例可能需要荧光原位杂交，因为低级别子宫内膜间质肉瘤一般具有涉及JAZF1或PHF1基因的易位。
图1. 低级别子宫内膜间质肉瘤，免疫组化表达CD10（右上）、IFITM1（右上图中插图）；部分病例表达cyclin D1（左下）、BCOR（右下）。Desmin一般阴性或局灶阳性，但h-caldesmon总是阴性（左上插图）。
高级别子宫内膜间质肉瘤形态学、免疫表型及遗传学方面均不同于低级别子宫内膜间质肿瘤。目前关于高级别子宫内膜间质肉瘤的分子遗传学异常主要集中在两种，YWHAE-NUTM2融合、ZC3H7B-BCOR易位。尽管二者形态学和预后方面均为高级别，但组织学方面却有轻微差异：前者为增生的高级别间质细胞呈浸润性，细胞具有异型性（细胞呈圆形至上皮样），且有较低级别的梭形细胞成分，核分裂增加，有坏死；后者则并无低级别梭形细胞成分，且黏液样表现更加显著，核分裂增加，且有坏死。
免疫组化方面，YWHAE-NUTM2融合型高级别子宫内膜间质肉瘤中的低级别梭形细胞成分表达CD10、ER、PR，但高级别区域并不表达；此外，高级别区域可能会有cyclin D1的弥漫强阳性（细胞核着色），而低级别区域并不表达。相反，ZC3H7B-BCOR易位的高级别子宫内膜间质肉瘤在高级别成分常见CD10阳性，但并非总是如此；一般较少表达ER、PR。几乎所有的ZC3H7B-BCOR易位高级别子宫内膜间质肉瘤中均表达cyclin D1，这一点有助于该肿瘤和低级别子宫内膜间质肉瘤的鉴别，但无助于和YWHAE-NUTM2融合型高级别子宫内膜间质肉瘤的鉴别。几乎所有的YWHAE-NUTM2融合型高级别子宫内膜间质肉瘤中均可见BCOR阳性，而80-90%的ZC3H7B-BCOR易位高级别子宫内膜间质肉瘤为BCOR阴性，但该指标在平滑肌肿瘤中可局灶阳性。
图2. 高级别子宫内膜间质肉瘤中常有低级别、高级别两种成分，其中的高级别成分免疫组化不表达CD10（右上），但表达cyclin D1（左下）、BCOR（右下）；平滑肌标记物阴性。
图3. 伴BCOR易位的高级别子宫内膜间质肉瘤常伴黏液样成分，此时可能会与黏液样平滑肌肉瘤混淆。不过，免疫组化不表达desmin（未示）、h-caldesmon（左下图中插图），不支持平滑肌肿瘤的诊断。尽管本例不表达CD10（右上），但BCOR易位子宫内膜间质肉瘤一般CD10阳性；cyclin D1（左下）、BCOR（右下）阳性，不过目前已清楚，这两项指标并非完全特异，因为其他子宫内膜间质肉瘤中也可见阳性表达。对于疑难病例，可能需进行荧光原位杂交来做进一步分类。
高级别子宫内膜间质肉瘤还应注意鉴别低级别子宫内膜间质肉瘤、黏液样平滑肌肉瘤、炎症性肌纤维母细胞肿瘤，因此可选择一组包括CD10、desmin、h-caldesmon、cyclin D1在内的免疫组化指标，必要时加BCOR、ALK；某些情况下应通过荧光原位杂交或二代测序证实。
高级别子宫内膜间质肉瘤分类方面的进展，对子宫未分化肉瘤的真正定义提出了质疑。与高级别子宫内膜间质肉瘤一样，子宫未分化肉瘤也是一种高级别的间质增生，细胞具有显著异型性、多形性、核分裂增加、有坏死、呈指状浸润入子宫内膜间质；不过，肿瘤细胞与子宫内膜间质之间相似性极低。免疫组化CD10、cyclin D1可程度不一的表达，但一般为局灶阳性至阴性；平滑肌标记阴性。CD10/cyclin D1阴性不支持前述高级别子宫内膜间质肉瘤。不过，随着分子遗传学研究进展，子宫未分化肉瘤应作为排除性诊断。
需要注意的是，评估子宫内膜间质肿瘤相关标记时要注意诸多陷阱。首先，小部分子宫内膜间质肿瘤可局灶表达desmin，而小部分平滑肌瘤又可表达CD10；因此应采取一组标记物、并结合形态学综合评估。此外，低级别子宫内膜间质肿瘤的形态学表现多样，可出现平滑肌分化、黏液样改变、伴子宫内膜腺体、有性索样区域等；伴平滑肌分化的区域可与平滑肌肿瘤一样的表达平滑肌相关标记。如果需鉴别未分化子宫内膜癌、癌肉瘤，则一定要记住：一小部分子宫内膜间质肉瘤可局灶表达CK！最后，还要牢记有小部分（约5%）子宫内膜间质肉瘤免疫组化可出现MDM2的过表达，但并无MDM2的扩增，不要因此而误判为去分化脂肪肉瘤，尤其转移的情况下。
4. 炎性肌纤维母细胞肿瘤
子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一种罕见肿瘤，此前很可能被误诊为了其他间质性肿瘤。组织学上该肿瘤为细胞稀疏的梭形细胞增生，可以境界清楚，也可以呈浸润性。形态学上很容易与平滑肌肿瘤、低级别子宫内膜间质肿瘤混淆，尤其是有黏液样特征时。伴炎症细胞浸润、免疫组化表达ALK均为该肿瘤的诊断线索，尤其后者被认为是子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤极为敏感、且相对特异的指标。该肿瘤可程度不等的表达平滑肌标记及CD10，因此容易导致误判，尤其未做ALK免疫组化的情况下。最近有研究称p53、p16对于该肿瘤和平滑肌肉瘤的鉴别来说特异性高（100%）、敏感性中等（70%）：平滑肌肉瘤这两者一般为阳性，而子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤一般阴性。对于疑难病例来说，明确诊断可能需要荧光原位杂交检测ALK基因重排。
图4. 子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤，ALK弥漫阳性；不过，desmin阳性（右图插图）有时会与子宫平滑肌肿瘤混淆，可能是一个诊断陷阱。本例FISH检测有ALK易位。
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