严重MASA感染的治疗：现状与未来发展

华北石油管理局总医院 郭志强译

金黄色葡萄球菌属于“ESKAPE”耐药菌（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌属）的一种，尽管甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）感染发生率略有下降，但仍迫切需要新的治疗方法。万古霉素是抑制革兰阳性菌细胞壁合成的广谱糖肽类抗生素，已经是治疗MRSA的最主要药物。但相比甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），MRSA感染的发病率和病死率在上升，并且与万古霉素用药有关的一些缺陷已经明确，即：杀菌慢于苯唑西林，肺和中枢神经系统穿透性较差，重症患者剂量不够很常见（是由于分布容积增大和肾脏滤过增加）。

用来预防万古霉素用药相关问题的策略主要有四项。

一、万古霉素剂量个体化，达到AUC/MIC≥400的PK/PD目标，这似乎可以改善肺炎和菌血症的预后。依据2009年美国感染病学会（IDSA）万古霉素治疗指南，应当给予25-30mg/kg（实际体重）的负荷量，维持量为15-20mg/kg q8-12 h。必须常规监测万古霉素血浆浓度并采用Etest法测定万古霉素的MRSA MIC值。推荐浓度水平为15-20ug/ml，但是在万古霉素高MIC值的感染达标可能性很小，MIC值＞1ug/ml预示治疗失败和病死率高。尽管这样的结果可能并不代表抗生素本身治疗失败，但却可能是特定病原菌毒性特点的标志，就像氟氯西林治疗MSSA感染的报道中提到的万古霉素高MIC值与预后之间的关系一样，对于MRSA MIC＞1ug/ml的病例着眼于更高的万古霉素水平可能更明智。但是，更高的剂量增加了肾毒性概率。相比间断给药，持续输注肾毒性（肾毒性阈值大约为28ug/ml）概率低，浓度稳态更好，更快达到浓度目标，血浆浓度变异小，AUC评估更简单；但是没有证据说明持续给药方案更高效。

二、建议采用的另外一个策略是应用最新研制的具有MRSA抗菌活性的抗生素。治疗MRSA感染，除了利奈唑胺用于治疗医院获得性肺炎（HAP），可能全球还没有优于万古霉素的药物。一项多中心随机对照研究对万古霉素和利奈唑胺治疗MRSA HAP进行比较，利奈唑胺组临床和微生物治愈率均明显高于万古霉素组，但两组60天病死率相似。包括上述研究数据的最新meta分析认为利奈唑胺和万古霉素疗效相似，包括微生物学明确了的MRSA肺炎。脂肽类抗生素达托霉素，可被肺表面活性物质灭活，是当今唯一治疗MRSA菌血症不劣与万古霉素的抗生素，在万古霉素高MIC值MRSA感染甚至可能有优势。难治的菌血症可用 8-10mg/kg/day的剂量，能够改善预后并且降低耐药的发生，尤其是联合其他药物时，已知耐药主要是与万古霉素用药史以及留有假体装置有关。头孢洛林和头孢比罗的研制使得MRSA治疗极具前景，头孢类治疗MRSA的体外活性是由于其对青霉素结合蛋白PBP2a的高亲和力，就像治疗MSSA感染时β内酰胺类相比糖肽类改善临床预后一样。这些药物应只限于MRSA感染，因为用药有可能与已经观测到的耐药率增加有关。替加环素，体外抗MRSA活性很高的甘氨酰环素类，不推荐用于严重MRSA感染的一线治疗，因为没有充足的数据，并且有些报道死亡率更高，治愈率低可能是和其PK/PD特点有关，包括蛋白结合率高、标准用量时AUC/MIC不达标、血浆浓度低、有的组织穿透性差。然而，对于皮肤和软组织或者腹腔感染，联合用药可能有效。奥他凡星、达巴凡星和替拉凡星是半合成脂肽类万古霉素类似物，这三个药物对MRSA和万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）都有抗菌活性，奥他凡星还对万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）有活性。前两个药物的长半衰期和复杂的PK使其不适用于危重患者，除非别无其他选择。

三、联合治疗可能有效。没有证实两种主要具有抗菌活性的药物（如万古霉素和利奈唑胺）联合或者庆大霉素或利福平联合万古霉素或达托霉素具有协同作用。由于利福平对生物被膜有作用，可以作为瓣膜置换心内膜炎和骨/关节感染（伴或不伴植入物感染）的次选抗生素来用，但应当只在菌血症得到清除后开始应用。庆大霉素的作用仅限于天然瓣膜心内膜炎或者联合达托霉素用于对万古霉素无反应的菌血症。对现已证实具有体外活性的所有抗金黄色葡萄球菌的药物来说，复方新诺明可能是最好的替代方案。尽管MRSA对几乎所有β内酰胺类抗生素天然耐药，但在许多体外研究和小规模观察研究中证据一致显示这类抗生素无论是与万古霉素还是达托霉素均有协同作用。其机制可能有β内酰胺诱导增强宿主抗金黄色葡萄球菌的宿主防御肽活性，β内酰胺导致MRSA细胞壁发生改变促进了万古霉素的结合，或者万古霉素敏感性下降导致mecA基因转录水平降低和β内酰胺敏感性上升的“跷跷板”效应。一项MRSA菌血症患者单中心回顾性队列研究中，万古霉素联合一个β内酰胺相比单用万古霉素治疗的患者其MRSA细菌清除的可能性更大。最近，一项有关MRSA菌血症的前期多中心RCT研究中，所有患者给予万古霉素1.5g 静点一日两次，随机分两组，给或不给氟氯西林2g静点q6h，疗程7天。联合治疗组MRSA菌血症持续时间更短。28天和90天病死率、迁徙感染、肾毒性或肝毒性没有差别。

最后，金黄色葡萄球菌的主动和被动免疫研究都在紧锣密鼓地攻坚克难。不幸的是，几乎所有关于金黄色葡萄球菌主动免疫的努力均告失败，而且有关专家也怀疑这种方法是否有临床意义。已有报道非特异性被动免疫用于金黄色葡萄球菌外毒素的控制，如panton-valentine杀白细胞毒素可能导致非常严重的感染。目前专家推荐大剂量非特异性人免疫球蛋白联合能够降低外毒素产生的药物克林霉素、利福平或利奈唑胺。生物工程技术制造出了高特异性人单克隆抗体产品。那些靶位在于金黄色葡萄球菌毒素A能有效对抗MSSA和MRSA的产品非常有前景，并且它们的应用，无论是金黄色葡萄球菌感染的预防还是辅助治疗当前都还处于多中心Ⅱ期临床试验研究阶段。

总之，在重症患者，万古霉素给药剂量个体化，目标AUC/MIC≥400，也因此需要严密监测血浆浓度和采用Etest法获得万古霉素MIC信息，才是正确的万古霉素用药策略。对于MRSA HAP/VAP和MRSA菌血症，利奈唑胺和达托霉素可能更合适，尤其是高MIC值MRSA，而且对于达托霉素，要采用大剂量及联合用药。对于MRSA菌血症难治性病例，就细菌清除而言，万古霉素或达托霉素联合一种抗葡萄球菌的β内酰胺类药物可能结果会更好。

 

译者注：

1. Etest法是根据琼脂扩散法原理，将不同浓度的药条贴于种有细菌的培养基表面，药物扩散形成浓度梯度，作用细菌后产生抑菌环,其他缘于药条的切点即为该药对该菌的最低抑菌浓度。Etest法是定量检测,结果准确，快速；操作简便，不需特殊仪器设备；可用于联合药敏试验；易于标准化操作和质量控制等。

2.表格中达托霉素药物相互作用中 “证据显示β内酰胺和达托霉素有协同作用；达托霉素+氟氯西林对难治性感染可能有效” 原文为万古霉素，查看其他文献，改为达托霉素。

原文链接：http://pan.baidu.com/s/1bpxM14r