Vikrant K. Bhosle | Gabriel Altit | Julie Autmizguine | SylvainChemtob
惠夏（无锡） 编译
药物清除原理
多数药物具有相对高亲脂性，限制其快速清除。经过肾小球滤过或进入胆汁后，这些药物被肾小管或消化道粘膜迅速吸收。因此，多数药物的体内清除在排泄前需要经历生物转化过程。这一章节将回顾人类体内尤其与发育相关的不同生物转化过程，以及药物经肾排泄机制。
药物生物转化
药物的生物转化使药物分子转变为更多极性的衍生物，从而不易弥散通过细胞膜。经生物转化后，这些被改变的分子无法与受体结合，且无法被肾小管重吸收。因此，生物转化不仅仅起到药物排泄作用，也可以使药物的药理活性消失。
药物代谢并非总是产生无活性化合物。某些药物的初始生物转化可能产生活性代谢产物。例如，可待因脱甲基形成吗啡，阿司匹林水解形成水杨酸，茶碱甲基化可形成咖啡因。此外，芳香族化合物氧化形成高度活性亲电物质（作为离子受体）。后一种反应可能是原发性(芳香烃)，也可能是一种由于受抑制或过度的初级代谢途径而引起的活性增强的二次反应（如对乙酰氨基酚过量）。因此，生物转化可能产生相当无活性的代谢物，也可能产生高毒性化合物。
药物生物转化通常存在与内源性产物代谢一样的影响机制（如性激素）。多数生物转化发生在肝脏。有些也会发生于其他部位如肾脏、肠道粘膜和肺部。生物转化反应一般分为两个阶段：第一阶段的非合成反应和第二阶段的合成或结合反应（表18-2）。每一阶段可发生于微粒体系统内或外部。绝大部分一期反应（氧化、还原和水解）由微粒体酶催化。不同于葡醛酸结合反应，二期反应主要在微粒体外发生。
第一阶段反应（非合成反应）
微粒体
参与药物代谢的微粒体酶位于平滑内质网。这一体系中的氧化酶是目前的研究热点。这一组酶被称为多功能氧化酶或单加氧酶。包含了三个基本结构：电子传递结构，NADPH-细胞色素P450还原酶（黄素蛋白），以及近期发现的细胞色素P450同工酶。后者为一类氧化血红素蛋白。这个体系需要还原剂、NADPH和氧分子。此反应经细胞色素P450催化，最终内或外源性化合物加入一个氧原子而代谢（因此称为单加氧酶），并还原第二个氧原子形成水。
微粒体单加氧酶的催化反应包括芳香环和脂肪族侧链羟基化，N-、O-、S-脱烷基化作用，脱氨基作用，脱卤作用，硫氧化作用，N-氧化，N-羟基化，硝基还原以及偶氮还原。环氧化合物也是由单氧酶形成的，将芳香族基团转化为芳烃和烯烃氧化物，这些氧化物被内质网中的环氧化物水解酶解毒。这些亲电化合物与蛋白质和核酸反应活跃，产生潜在的致突变和致癌作用；多氯和多溴联苯通过代谢物产生毒性。
包括氟康唑、螺旋酯和甲硝唑在内的一些药物，可抑制细胞色素P450酶活性。这种抑制作用减少了潜在底物的代谢，继而减缓药物清除。相反另一些底物起到细胞色素P450系统诱导作用。研究最多的细胞色素P450同工酶诱导物有苯巴比妥(CYP3A)，利福平(CYP1A,CYP2C)，以及多环芳香烃，3-甲基胆蒽(CYP1A)。
目前已发现约1000种细胞色素P450；人体内仅有50种左右具有功能活性。17个家族及亚族已进行测序。CYP1、CYP2和CYP3家族参与了大多数药物代谢反应；其他家族的成员在激素、脂肪酸、维生素及其他内源性物质的合成与降解反应中起重要作用。个别CYP亚型具有底物特异性，但重复覆盖其他底物也很常见。CYP3A4和CYP3A5是类似的亚型，它们共同参与约50%的药物代谢。CYP2C和CYP2D6参与多种药物代谢。CYP1A1/2、CYP2A6、CYP2B1及CYP2E1没有广泛参与药物代谢，而主要是激活包括芳香胺和芳香烃在内的致癌物质。
细胞色素P450依赖的单加氧酶活性在胎儿期增加，并由分娩触发，在围产期显著提高。尽管如此，一般在胎儿和新生儿中该酶的活性还是明显低于成人肝脏。酶活性的减弱具有重要的临床意义。由于酶氧化减慢，婴儿体内药物半衰期延长（如苯巴比妥和苯妥英钠）。这一作用在CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4介导的底物中尤为显著（表18-3）。而有些CYP酶如CYP1A1和CYP3A7则在胎儿和新生儿肝脏中高表达。
CYP3A7在出生后一周达到峰值并随后下降，而另一结构相关的亚型CYP3A4则在出生后一年内持续增加，并成为成人肝内的主要亚型。尽管CYP3A4和CYP3A7底物覆盖存在重叠，有些药物如咪达唑仑，由于主要依赖CYP3A4代谢，在新生儿体内半衰期延长。CYP2E1在胎儿体内靠乙醇诱导和代谢，与胎儿乙醇综合征发生有关。
微粒体外
少数氧化和还原反应是由肝脏及其他组织线粒体和胞质中的酶来调节的。这些酶包括醇和醛氧化、脱氢酶，参与儿茶酚胺代谢，络氨酸羟化酶以及单胺氧化酶。尽管这些酶的活性可在孕早期被检测到，却要到幼儿早期才能达到完全活性。
然而，不同酶之间存在致癌性差异。例如，I级乙醇脱氢酶作为主要的乙醇代谢酶，在胎儿肝脏表达较多，而III级乙醇脱氢酶则在胎儿中相对较少。
二期反应（合成反应）
在二期反应中，自然存在于体内的分子与药物或其他内生化合物结合在一起。药物可能预先经过一期反应，或以原型直接结合。偶联剂将药物转化为多极性化合物，这些化合物药理学活性较低，且更容易被排泄。而乙酰化是一个例外，其代谢产物通常不溶于水。虽然以前认为偶联反应是真正的失活和解毒反应，但现在已知某些共轭反应(例如，异烟肼的N-乙酰化)可能导致具有肝毒性的反应性物质形成。主要的共轭反应在表18-2中列出。
醛糖酸化反应
葡萄糖醛酸的形成是体内主要的共轭反应。此通路中自然底物包括胆红素和甲状腺素。此外，许多含有羟基、氨基、羧基、硫醇和酚类的药物(如吗啡、醋氨酚、苯妥英、磺胺类、氯霉素、水杨酸、吲哚美辛)使用相同的通路。
糖醛酸与化合物的结合导致了强酸性衍生物的产生，在生理pH环境下比原化合物水溶性更好。这一反应可减少细胞膜传递，促使其与受体分离，加速通过尿液或胆汁清除。葡糖醛酸化药物在尿液或胆汁中的代谢取决于分子量的大小。分子量较小的化合物几乎完全通过尿液排出，而较高分子量(>500)的化合物则完全通过胆汁排出。
葡萄糖醛酸主要通过肾小球滤过清除，而肾小管分泌与重吸收则主要通过旁路途径。与葡萄糖醛酸结合的药物经胆汁排泄主要通过单纯扩散或主动分泌进行。一旦进入肠道，这些药物经葡萄糖醛酸酶分解后被重吸收。这一反应在胎儿和新生儿中活性较高。
抑制葡萄糖醛酸形成的药物或体内环境可延长药理学活性。抑制作用可以在葡萄糖醛酸合成的层面发生（通过某些类固醇激素），也可以通过UDP葡萄糖醛酸转移酶（UGT）自身活性的层面发生。人类的UGT由16种异构体构成。在人类胎儿和新生儿中，葡萄糖醛酸结合酶常表现出活性降低。摄入氯霉素可引起胎儿2B异构体失表达导致“灰婴综合征”。产后发育过程相对迅速，与胆红素代谢同步。
其他合成结合反应
体内其他结合反应见表18-2。与葡萄糖醛酸转移酶相似，胎儿或新生儿期其他多种转移酶的活性都较成人低（表18-3）。对胎儿和新生儿的药物代谢进行以下概括
1.药物生物转化和总清除率速度较低。
2.体内药物清除速率在患者间存在显著差异性。
3.出生后药物功能性代谢和分布在发育过程中的改变，不同底物（或药物）间差异极大。
4.新生儿药物生物转化和清除易受到病理生理状态的干扰。
5.新生儿可出现生物转化替代旁路的激活。
肝内生物转化影响因素
某些因素可影响肝内生物转化的速率、范围和类型。酶活性可受到发育及内外源性药物使用而发生改变。环境因素也可显著影响药物代谢；这包括药物自身对酶活性的诱发或抑制作用。例如，钙通道阻断剂、抗真菌药物、大环内酯类抗生素是CYP3A的潜在抑制剂，奎尼丁可抑制CYP2D6，其他化合物如西咪替丁、胺碘酮和氟西汀可降低许多细胞色素P450酶的活性。另一方面，许多药物，包括抗惊厥药和芳香烃，可诱发CYP亚家族和异构体。
代谢酶活性无一例外地受到遗传因素影响。然而，在药物代谢过程中，个体与遗传学之间的相互作用仍然是未知的。大约存在70个单核苷酸多态性(SNPs)和其他遗传变异CYP2D6基因，其中多数可降低酶活性，可显著影响通过CYP2D6代谢的药物如β受体阻断剂和某些阿片类药物。在CYP3A酶中没有发现明显的功能多态性。因此调节基因表达的因素用于解释个体间差异尤为重要（>10倍）。由于遗传学和环境因素对药物代谢的作用远超过其对肾脏排泄的影响，与不需要生物转化的药物相比，需要代谢的药物更易受到个体差异的影响。
其他影响生物转化的因素包括肝脏血流、性别和疾病状态。对某些药物而言（如吗啡、哌替啶、普萘洛尔、维拉帕米）血流是控制药物清除的限制性因素。这些药物（通常称为流速限制药物）是由肝脏代谢的，肝脏清除率基本上等于肝脏血流。与此相反，容量限制药物的生物转化(例如苯妥英、茶碱、安定和氯霉素)是由肝脏的代谢容量决定的，而不是由肝血流量决定的。新生儿性别的影响还不清楚，但可能与成人一样不是那么重要。
联系客服
