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靶向治疗注又称为“生物导弹”，是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点进行治疗的方式，该位点可以是肿瘤细胞表面或其内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。传统的化疗是“宁可错杀一千，不可放过一个”，对“恐怖分子”所在区域进行“全面轰炸”；靶向治疗则是针对特定的“目标敌人”有的放矢，进行“定点爆破”，有针对性的杀死肿瘤细胞。目前胃癌的靶向治疗根据“目标敌人”的不同可分为抗人表皮生长因子受体 2（HER2）治疗、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗 Claudin 18.2（CLDN18.2）治疗、抗靶向哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）治疗等。

抗 HER2 治疗

人表皮生长因子受体 2(HER2) 高表达，与胃癌的发生发展关系密切, 胃癌中 HER2 的阳性率为 7.3%～20.2%，而中国胃癌患者的 HER2 阳性率为 12%～13%^[1][2]。抗 HER2 靶向治疗对晚期胃癌患者的益处明确，目前已经拥有比较充分的循证医学证据和丰富的临床实践经验。

• 曲妥珠单抗（Trastuzumab）  曲妥珠单抗早主要用于 HER2 阳性的乳腺癌。2009 年，ToGA 研究首次证实曲妥珠单抗在晚期胃癌一线治疗中可提高疗效，延长总生存期，成功宣告胃癌进入分子靶向治疗时代^[3]。对于 HER2 阳性的晚期胃癌患者，目前国内外多个主流的权威胃癌指南都推荐曲妥珠单抗联合化疗[氟尿嘧啶（Fluorouracil）+顺铂（Cisplatin）等]作为一线治疗；对于无法耐受强烈联合化疗的老年或者体能稍弱患者，可以考虑采用曲妥珠单抗联合单药化疗[如卡培他滨（Capecitabine）]治疗。曲妥珠单抗主要的不良反应包括心脏毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。在首次输注时需严密监测输液反应，治疗期间也要密切监测左室射血分数（LVEF，反映心脏泵血功能）等。
• 其他  以 HER2 为靶点的药物还包括抗 HER2 单克隆抗体帕妥珠单抗（Pertuzumab）、小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）、药物偶联抗 HER2 单克隆抗体 T-DM1 等。T-DM1 目前已被批准用于晚期转移性乳腺癌，拉帕替尼已被推荐用于HER2 过表达的晚期乳腺癌的二线治疗，但是均未证实给晚期 HER2 阳性胃癌患者带来临床获益。上述抗 HER2 药物在晚期胃癌中的应用尚需更多研究探索。

抗 VEGF 治疗

VEGF 的实质是一种糖蛋白，不仅可以促进血管生成和提高血管通透性，而且在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。抗血管生成靶向治疗在晚期胃癌治疗中作用明确。

• 雷莫芦单抗（Ramucirumab）  雷莫芦单抗是与 VEGF 受体 2 具有高度亲和力的单克隆抗体，可防止 VEGF 与受体结合。雷莫芦单抗是继曲妥珠单抗后第二个被批准用于晚期胃癌的分子靶向药物，但是仅限于二线及二线治疗以上安全有效，目前在一线治疗中的应用尚缺乏足够证据。在 2018 版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌指南中，雷莫芦单抗±紫杉醇(Paclitaxel)被作为晚期胃癌二线治疗的首选方案推荐。
• 阿帕替尼(Apatinib)  阿帕替尼是我国自主研发的、全球第一个在晚期胃癌中被证实安全有效的口服小分子抗血管生成靶向药物，被推荐用于晚期胃癌化疗药物耐药后的治疗，可明显延长生存期。我国 2017 版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌指南中，将阿帕替尼列为胃癌三线治疗的唯一推荐药物。

抗血管生成药常见的不良反应有高血压、乏力、蛋白尿、出血、恶心呕吐、骨髓抑制、手足综合征、声音嘶哑等。多数不良反应可通过暂停给药、减量及对症处理来控制或缓解。

抗 CLDN18.2 治疗

CLDN18.2 是由胃癌、胃食管交界腺癌等恶性肿瘤表达的一种紧密连接蛋白，可以控制层细胞之间的分子流动。IMAB362  是首个针对 CLDN18.2 的靶向抗体。在 2016 年 6 月美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上报告的 FAST 研究显示，对于 CLDN18.2 表达阳性、既往未接受过系统性治疗且不适合接受曲妥珠单抗治疗的胃癌或胃食管交界腺癌患者，化疗联合 IMAB362 靶向治疗可将平均疾病进展时间从单纯化疗的 4.8 个月延长至 7.9 个月，中位总生存期从 8.4 个月延长至 13.2 个月，且不良反应发生率并未增加。这一结果为晚期 CLDN18.2 阳性胃癌患者的治疗带来了希望。

其他靶向治疗

m-TOR 抑制剂、EGFR 抑制剂、MET 通路抑制剂、PI3K 通路抑制剂、IGF 家族以及多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶（PRAP）抑制剂在胃癌靶向治疗中的研究尚处于起步阶段，虽然现有研究结果可能不尽如人意，但是这些靶向药物仍有望为晚期胃癌患者带来获益。

目前我国晚期胃癌的靶向药物以曲妥珠单抗和阿帕替尼为代表。令人遗憾的是，雷莫芦单抗、IMAB362 等虽在临床研究中表现出较好疗效或者在国外应用，但是目前未在中国上市。尽管困难重重，但是随着医学的发展，希望胃癌的靶向治疗会“守得云开见月明”，为我国胃癌患者带来新希望。（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科刁彦文参与撰写）