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亮点
1、研究者发现：相对于肿瘤边缘的癌细胞，肿瘤中心的癌细胞基因组更加不稳定、生长速度更快、更易转移扩散。
2、非线性生长可能是肿瘤内环境刺激的结果，亚克隆遗传多样化和生长方向与环境因素有关。
3、研究团队使用独特的图谱构建工具来重建肿瘤细胞生长，研究发现，空间连续生长是ccRCC进化的一个主要特征，且肿瘤边界的不规则性与SCNA负担有关。
肿瘤之所以难以根治，是因为具有强烈的侵袭性，转移性，并随着肿瘤的亚克隆细胞独立地出现，导致肿瘤的异质性，形成继发肿瘤，使疾病更难治疗。了解癌细胞空间生长转移的内在驱动逻辑，有助于研究者在攻克癌症的道路上取得突破性的进展。近日，弗朗西斯·克里克研究所研究人员在《Nature》子刊《Nature Ecology & Evolution》期刊发表了题为：“Selection of metastasis competent subclones in the tumour interior”的研究论文。该研究对来自肾脏肿瘤不同部位的癌细胞的行为进行观察，通过102例来自肾透明细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者的宏观全肿瘤图像，以及来自756例活检的匹配的基因和表型数据，研究者惊讶地发现：肿瘤中心癌细胞的侵袭性与缺氧环境条件和预后不良高度相关，相对于肿瘤边缘的癌细胞，肿瘤中心的癌细胞基因组更加不稳定、生长速度更快、更易转移扩散。
为更好的阻止肿瘤细胞转移扩散，精准开发出新的肿瘤治疗方法，了解固体肿瘤生长的遗传进化特征尤为重要，本文研究者开展了一项名为TRACERx的通过治疗追踪癌症进化的研究项目，利用102例来自肾透明细胞癌患者的宏观全肿瘤图像，以及来自756例活检的匹配的基因和表型数据，通过精确标定肿瘤位置和边界，整合基因组数据，旨在确定原发性肿瘤内转移亚克隆的空间起源，并确定肿瘤空间生长转移的主要模式，为实体肿瘤的精准治疗开展探索。
这项研究的一个关键性发现是：转移性ccRCC亚克隆优先起源于肿瘤内部，而不是边缘，肿瘤中心具有较高水平的增殖、坏死、和SCNA负担。生物学上，肿瘤坏死通常与肿瘤快速生长和血液供应不足引起的慢性缺氧有关。此外，缺氧作为促进转移的微环境因子具有公认的作用。首先，临床数据表明，高缺氧患者有更高的病灶数量增多的负担，这也可以在初级、未转化和转化的人细胞中证实；其次，有证据表明缺氧会诱导多个癌细胞系中的基因组加倍。第三，缺氧与染色体断裂重组、等位基因丢失率的升高、端粒的缩短有关。研究者的数据表明，由于缺氧/恶劣的环境条件，细胞可能在肿瘤中心获得了转移的潜力，但这并不一定意味着它们从肿瘤中心进入血管系统。这可能是一个次要的过程，即一小群具有运动能力的细胞进入血管系统和种子转移。最近的建模数据表明，转移通常是由10-150个细胞播种的。此外，正如研究者之前的研究中所显示的，VHL进化亚型被发现与肿瘤异质性的增加和高基因组不稳定性有关。
为了进一步探讨SCNA坏死与肿瘤位置之间的关系，研究者在肿瘤内部评估了坏死区与中心SCNA负担之间的关系，发现肿瘤中心区活检具有较高的SCNA负担，肿瘤中心的细胞坏死，促进了肿瘤细胞持续的克隆进化，并且由于选择性优势，侵染性更强。
研究者纠正了包括肿瘤大小和纯度在内的潜在混杂因素后，在评估肿瘤中心和肿瘤边缘之间的表型差异时，发现肿瘤中心的SCNA负担明显更高。细胞组织坏死、恶劣的缺氧环境条件、较差的预后，在肿瘤中心处都比较明显。通过评估了肿瘤中心和肿瘤边缘之间的每个驱动的频率，研究者发现BAP1、SETD2和KDM5C突变的频率以及多个驱动SCNA的频率明显更高，而PBRM1突变的频率明显更高（见下图).
本研究的一个独特之处：对空间和系统发育数据进行综合分析，肿瘤在其空间位置内实现了可视化亚克隆。使用这种方法，研究者可以展示从肿瘤中心转移的明确样本，以及理解空间生长的模式。研究者发现肿瘤整体的生长模式似乎不符合一个简单的从内部向外到边缘的线性增长模型，这说明非线性生长可能是肿瘤内环境刺激的结果，亚克隆遗传多样化和生长方向与环境变化有关。
最后，研究者确定了空间连续生长是ccRCC的空间生长的主要模式，原发肿瘤内细胞具有运动能力，一旦达到了运动能力，这些子克隆就能够更好地在次要地点播种和建立，而不是在主要地点的其他空间位置。在基因水平上，研究者注意到9号染色体上CDKN2A的缺失与运动性的增强密切相关。
本研究的局限性在于仍旧不能在三维空间上评估空间增长和转移性的亚克隆。此外，研究者承认坏死、SCNA获取、增殖和转移之间的因果关系被计算模型、相关分析和之前的文献所支持，然而，事件的替代排序是可能的，需要进一步的实验研究。
教授介绍
Charles Swanton教授，现任英国伦敦弗朗西斯克里克研究所主任、英国皇家学会纳皮尔癌症医学教授、英国肺癌卓越研究中心联合主任，专门研究肿瘤学。Charles Swanton教授发表了210多篇论文并被多次引用，他的工作使人们深入了解癌症中的基因组多样性（肿瘤内异质性）和驱动癌症分支进化的分子机制。他的多学科团队发现HLA杂合性缺失，癌症细胞毒素，DNA复制应激，癌症基因组倍增事件和APOBEC3B胞苷脱氨酶可以促进癌症多样性，加速癌症进展，为癌症耐药性和治疗失败提供基质。
参考文献
Selection of metastasis competent subclones in the tumour interior
https://doi.org/10.1038/s41559-021-01456-6
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