肠道微生物群，人体内的老住客了，还是不爱消停的那种。
宿主免疫与肠道菌群之间相爱相杀的戏码，虽然已是老生常谈，但故事发展却从不令人失望，绝对越挖越精彩！
近日，来自美国康奈尔大学的Gregory F. Sonnenberg团队在《细胞》杂志上发表重要研究成果[1]。
他们发现在结肠癌（CRC）患者的肿瘤微环境（TME）中，3型先天淋巴细胞（ILC3）数量会急剧减少，打破它与T细胞之间相互作用的稳态，这一失衡直接加剧了肠道炎症，使原本支持I型免疫反应的肠道微生物群组成改变，而削弱了I型免疫反应，导致结肠癌发生恶性进展，并对免疫治疗产生抵抗。
论文首页截图
据美国癌症协会的数据显示，结直肠癌是美国第四大常见的确诊癌症，每年约有15万新发病例，造成约5万人死亡。
科学家们很早就发现，大多数CRC病例的发生与慢性肠道炎症或肠道微生物群参与的炎症途径相关，如细胞因子白细胞介素（IL）-23以及相关的辅助性T细胞（TH）17反应[2]。此外，最近的研究表明，微生物群在控制癌症免疫疗法方面也起着关键作用，很大程度上会影响癌症患者对免疫检查点阻断治疗（ICB）的反应性[3-5]。
看到这，是不是有种想把微生物群这吃里扒外的家伙给拉入黑名单的冲动？
哎先别着急，请诸位代入微生物群的角色分析一下：你和小伙伴们费劲巴拉地在结直肠安营扎寨，好不容易适应新环境可以快乐繁衍了，却突然叛变开始摧毁自己赖以生存的家园？这必然不符合逻辑。
那我们大胆假设，如果是结直肠部位的微环境发生了某些变化呢？按照适者生存的游戏规则，微生物群的组成是否会为了建立新的稳态结构而做出相应调整？故而才有了我们现在所看到的局面。
想要弄清楚肠道微生物群到底发生了什么，得去问问它们的“邻居”——先天淋巴细胞（ILCs）。
ILCs是组织驻留的固有淋巴细胞家族，在调节黏膜屏障表面的宿主-微生物相互作用中起关键作用，其中ILC3绝对是担当重任的种子选手。
ILC3在肠道中富集，一方面可以产生细胞因子IL-17和IL-22来调节与微生物群的相互作用；另一方面，ILC3还能通过与T细胞直接相互作用来调节适应性免疫反应[6-7]。
ILC3护卫肠道免疫稳态的策略之一
原来结直肠手握三足鼎立的剧本啊！
局面看似一片大好，但其实不然，在“微生物群-固有免疫-适应性免疫”合力构建的微生态系统中，ILC3是维持稳态的核心，牵一发而动全身，对这一点，肿瘤似乎也有所察觉……
研究人员分别对癌旁组织以及肿瘤组织内的ILC3进行了全面分析，他们发现，与健康的癌旁组织相比，人类和小鼠CRC组织内的ILC3都发生了明显改变，表现为数量减少，并优先定位于三级淋巴结构。
人类CRC 组织内ILC3数量减少，同时ILC1细胞数增加
此外，后续的分类纯化以及转录谱分析结果显示，肿瘤内浸润的ILC3居然发生了“质”的变化，其向ILC1或幼稚样ILC3（ex-ILC3）转变的可塑性增强，而且亚型异质性也发生了改变，比如在非恶性结肠肿瘤中占主导地位的NKp44 ILC3细胞数显著降低。小鼠模型的分析结果也得出了类似的结论。
肿瘤内与ILC3-ILC1过渡相关的基因表达明显上调，且ILC3亚群发生变化
果不其然，ILC3成了肿瘤恶性发展的突破口。一旦ILC3发生这种“量”与“质”的变化，便意味着昔日的“铁三角”崩塌，肠道免疫稳态失衡的序幕就此拉开……面对ILC3失调，微生物群以及基于T细胞的适应性免疫又是如何另谋出路，才导致CRC患者的病情雪上加霜的呢？
Sonnenberg团队发现，与癌旁组织相比，CRC组织中T细胞与ILC3的比率增加，而且与TH17细胞数增加以及TH1细胞数降低有关。
Hepworth团队先前已经报道过，ILC3可以通过主要组织相容性复合物II（MHCII）限制TH17细胞功能与肠道炎症[8]，结合目前的数据来看，我们可以推测TME内ILC3数量减少可能伴随着肠道炎症的发展。
CRC组织中免疫细胞的变化
继续研究发现，MHCII ILC3与CD4 T细胞之间的相互作用是维持肠道免疫稳态所必需的，因为二者构建的肠道环境有利于支持I型免疫反应的微生物群定植。
另外，他们发现ILC3特异性MHCII缺失（MHCIIΔILC3）小鼠结肠内的TH1和T-bet CD8 T细胞显著减少，而且结肠异型增生评分显著增加，具体表现为腺癌的发生、整个结肠的异型增生程度增加以及结肠粘膜下层形成浸润性肿瘤等。
由此证明MHCII ILC3与T细胞之间正常的相互作用可以维持TME内的1型免疫反应，以此来限制结肠癌的进展与侵袭。
MHCIIΔILC3小鼠结肠内的TH1和T-bet CD8 T细胞显著减少，且CRC发生恶性进展与侵袭
而CRC正是通过“挑拨”ILC3与CD4 T细胞之间的关系，导致二者和平友好的“会谈”以失败告终，诱发了肠道炎症，这才迫使原本支持I型免疫反应的肠道微生物群组成发生了改变，I型免疫反应降低自然也就能解释为什么CRC组织内浸润的TH1细胞会减少。
健康肠道与CRC组织内“微生物群-固有免疫-适应性免疫”之间相互作用的变化
之前提过，肠道微生物群被证实会影响CRC患者对ICB的应答，那么MHCII ILC3失调是否也参与了ICB治疗抵抗呢？
结果也真是毫无悬念。
研究人员在MHCIIΔILC3小鼠和同窝对照小鼠身上建立了MC38皮下瘤模型，并给予抗PD-1单抗治疗，可以发现对照组小鼠的肿瘤得到了有效控制，而MHCIIΔILC3小鼠则表现出显著的抵抗性。
抗PD-1治疗无法抑制MHCIIΔILC3小鼠的肿瘤生长
最后，研究人员还发现，炎性肠病（IBD）患者或ILC3群发生改变的病人体内都存在导致免疫治疗抵抗的微生物群，这无疑确定了MHCII ILC3在维持肠道免疫稳态中的至高地位，而且还是一群身怀绝技的好卫士——塑造肠道微生物群组成、调节适应性免疫以及防止免疫治疗抵抗。
CRC这一招挑拨离间属实高明，但瞒天过海的本领还差些。这项研究不仅揭示了MHCII ILC3s、T细胞和微生物群之间相互作用的机制，为日后进一步与CRC斗智斗勇提供了新的思路。而且研究团队的领袖Sonnenberg博士本尊现身说法：“这一发现有助于解释为什么这类癌症往往对免疫疗法产生抵抗，从而能更好地指导ICB在胃肠道癌症患者中的使用”。
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参考文献：
1. Goc J, Lv M, Bessman NJ, et al. Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer. Cell. 2021; S0092-8674(21)00888-6. doi:10.1016/j.cell.2021.07.029
2. Grivennikov SI, Wang K, Mucida D, et al. Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature. 2012;491(7423):254-258. doi:10.1038/nature11465
3. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, et al. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science. 2013;342(6161):967-970. doi:10.1126/science.124052
4. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013;342(6161):971-976. doi:10.1126/science.1240537
5. Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021;371(6529):602-609. doi:10.1126/science.abb5920
6. Vivier E, Artis D, Colonna M, et al. Innate Lymphoid Cells: 10 Years On. Cell. 2018;174(5):1054-1066. doi:10.1016/j.cell.2018.07.017
7. Sonnenberg GF, Hepworth MR. Functional interactions between innate lymphoid cells and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2019;19(10):599-613. doi:10.1038/s41577-019-0194-8
8. Hepworth MR, Monticelli LA, Fung TC, et al. Innate lymphoid cells regulate CD4 T-cell responses to intestinal commensal bacteria. Nature. 2013;498(7452):113-117. doi:10.1038/nature12240
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