Nature子刊│山东大学梁晓红/马春红发现肝脏驻留自然杀伤细胞成熟的调控新机制

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肝脏驻留的自然杀伤细胞是肝脏中独特的淋巴细胞亚群，局部发育并发挥多方面的免疫作用。然而，维持肝脏驻留的自然杀伤细胞稳态的机制尚不清楚。

2023年3月27日，山东大学梁晓红及马春红共同通讯在Nature Communications发表题为“Early life gut microbiota sustains liver-resident natural killer cells maturation via the butyrate-IL-18 axis”的研究论文，该研究表明，即使在成年期，早期抗生素治疗也会钝化肝脏驻留的自然杀伤细胞的功能成熟，这取决于持续的微生物群生态失调。从机制上讲，早期抗生素治疗显着降低肝脏中的丁酸盐水平，随后导致有缺陷的肝脏驻留自然杀伤细胞以细胞外在方式成熟。

具体来说，丁酸盐的丢失通过作用于受体GPR109A而损害Kupffer细胞和肝细胞中的IL-18产生。破坏的IL-18/IL-18R信号传导反过来抑制线粒体活性和肝脏驻留自然杀伤细胞的功能成熟。引人注目的是，在实验或临床上使用的丁酸梭菌的膳食补充剂可以恢复早期抗生素治疗诱导的受损肝脏固有自然杀伤细胞成熟和功能。总之，该研究结果揭示了肠肝轴的调节网络，强调了早期生命微生物群在组织驻留免疫细胞发育中的重要性。

肝脏是关键的免疫器官，特别富含先天免疫细胞，包括先天淋巴样细胞（ILCs），自然杀伤T（NKT）细胞，巨噬细胞和γδ T细胞。这些先天免疫细胞协同作用，以消除入侵的病原体，并维持肝功能稳态。ILCs中约占小鼠肝内淋巴细胞的5%，稳态下在人中占25%，主要由常规自然杀伤（cNK）细胞和肝脏驻留NK（LrNK）细胞组成，后者也称为肝脏1型ILC（ILC1s）。LrNK细胞存在于肝窦，与cNK细胞相比，在发育表型和效应功能方面表现出显着差异。

在功能上，与cNK细胞相比，LrNK细胞产生更高水平的肿瘤坏死因子（TNF）-α，较低水平的IFN-γ和穿孔素，并且具有相似水平的颗粒酶B。而且，LrNK细胞不仅参与抗肿瘤免疫，同时也介导局部免疫耐受和免疫记忆。因此，进一步揭示肝脏微环境支持LrNK细胞发育和功能特化的机制将为理解肝脏生物学和开发肝脏疾病的治疗策略提供见解。

肝脏因其独特的解剖位置而处于宿主-微生物相互作用的纽带，允许血液从胃肠道通过肝窦连续流动。重要的是，越来越多的证据表明，肠道微生物群在肝脏免疫稳态建立和维持中起着至关重要的作用。肠道共生和脂多糖（LPS）等微生物产物诱导持续的MYD88依赖性信号传导，进而协调Kupffer细胞和NKT细胞集中在门脉周围区域的极化分布，并优化有效的宿主防御。

生命早期是建立健康肠道微生物群的关键时期，该微生物群印记免疫系统，甚至持续到成年期。然而，到一岁时，多达50%的婴儿将患有微生物群失调，特别是由于抗生素接触。引人注目的是，婴儿小鼠肠道生态失调会损害对疫苗的抗体反应。相反，早期生命菌群紊乱导致肠道巨噬细胞过度活化和对细菌刺激的炎症Th1反应增强，导致炎症性肠病（IBD）的风险增加。同样，用抗生素治疗新生小鼠通过增加产生IL-22的γδ T细胞，实验性银屑病加重。

考虑到LrNK细胞在肝脏中的特殊发育途径以及肠道和肝脏之间的密切相互作用，研究假设肠道微生物群将对LrNK细胞的稳态产生深远的影响。通过使用母体抗生素治疗小鼠模型，研究证明了早期生命的微生物群消耗即使在成年期也会持续钝化LrNK细胞的功能成熟。从机制上讲，由早期抗生素治疗引起的持续性微生物群失调显着下调了Kupffer细胞和肝细胞的丁酸水平和IL-18表达，这反过来又损害了LrNK细胞的功能成熟。引人注目的是，饲料中添加试验或临床使用的丁酸梭菌恢复了生命早期接触抗生素诱导的LrNK细胞成熟和功能受损。

早期生命肠道菌群维持LrNK细胞的成熟和功能（图源自Nature Communications ）

总之，该研究揭示了LrNK成熟的肠-肝轴相互作用网络，强调了早期生命微生物群在组织驻留免疫细胞发育中的重要性，为生命早期接触抗生素后提供了潜在的干预策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37419-7