早产儿喂养不耐受的诊治进展

选自国际儿科学杂志, 2017,44(1) 

早产儿特别是极低出生体重儿由于胃肠发育尚未成熟，加之胃肠动力、消化吸收功能远不及足月儿，故极易发生喂养不耐受(feeding intolerance，FI)。FI不仅限制了患儿经口喂养的能量供给，导致早产儿出现宫外生长发育迟缓，同时延长了静脉营养应用时间，容易引起一系列并发症，如胆汁郁积症、肝功能受损、甚至坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)。因此，探索改善早产儿FI的有效方法是目前亟待解决的问题。

1　FI定义

FI通常是指对肠内喂养不能耐受而表现出的一系列症状和体征，如胃潴留、呕吐、腹胀、消化道出血等。早在2003年美国儿科学会制定的新生儿FI定义的临床指南包括任意一项以下因素：(1)严重的腹部膨胀或变色；(2)胃潴留量≥间隔喂养2～3次总量的25%～50%；(3)明显血便；(4)胆汁反流或呕吐；(5)严重的呼吸暂停或心动过缓^[1]。Moore等^[2]指出FI为早产儿胃残留量达前次喂养量25%～50%，腹胀或者血便。Kairamkonda等^[3]认为连续2次喂养胃残留量超过50%为FI；Khashu等^[4]认为胃残留大于或者等于间隔喂养2～3次总量的50%称为FI；Nuntnarumit等^[5]定义FI为24 h内2次胃储留量至少超过3 h喂养量的的50%；2015年加拿大极低出生体重儿喂养指南指出喂养耐受性的评估：不必常规检查胃内潴留物，不必常规测量腹围，只在达到每餐最小喂养量时检查餐前胃内储留量。指南建议出生体重<500 g、500～749 g、750～1 000 g和>1 000 g的早产儿每餐最小喂养量分别为2、3、4和5 ml。单纯的绿色或黄色胃潴留物并不重要。呕吐胆汁样物提示可能存在肠梗阻。有血性胃潴留物时需要禁食^[6]。因此，尽管早产儿FI定义在不断地修改及完善，但迄今为止，仍缺乏统一的定义及诊断标准。在我国，目前沿用的早产儿FI定义仍为2003年董梅等^[7]提出的定义：(1)多次出现喂养后呕吐；(2)胃残余量超过喂入量的30%；(3)腹胀；(4)胃内有咖啡样物；(5)第2周末喂入量<8 ml/(kg·次)；(6)被禁食>2次。

2　早产儿消化系统特点

早产儿肠内FI的发生与消化系统成熟程度密切相关，包括肠蠕动、消化酶、激素反应、肠道菌群以及肠道内免疫等。肠道在胎龄20周基本已发育完成，尽管消化道不断延长，但在孕后期3个月肠绒毛的吸收作用逐渐发育，肠道的功能也逐渐成熟^[8]。早产儿消化系统的机械功能，如吞咽协调功能、胃食管括约肌收缩功能、胃排空功能以及肠蠕动能力等，发育均尚未完善，且胎龄越小消化道的发育及功能越不成熟。因此，胎龄小于34周的早产儿，在生后早期，经常出现胃食管反流、胃潴留、胎便排出延迟、肠管扩张等，随着日龄增加，大约在生后1个月后逐渐恢复到正常。

早产儿胃、十二指肠的协同运动随胎龄的增加而不断完善。胃肠道运动一般分为三期：Ⅰ期(静止期)、Ⅱ期(不规则收缩期)及Ⅲ期(移动性运动性复合波期)。胎龄不足31周的早产儿，主要以非移行节律活动为主，呈低幅而无规律的收缩，几乎没有推进活动。随着胎龄的成熟，蠕动的频率、振幅和时间逐渐增加，并能向下移行，足月时出现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相移动性运动复合波。因此，除消化道发育及功能不成熟外，胃肠道动力不足也使胎龄不足32周的早产儿更易发生FI。

3　早产儿FI治疗

3.1　喂养策略改善

3.1.1　非营养性吸吮

是指通过刺激口咽部迷走神经兴奋和成熟的吸吮行为，激发酶和激素类(脂肪酶、胃泌素、胰岛素等)分泌^[9]。非营养性吸吮能明显缩短住院天数，更好转化为经口喂养，在体格生长、能量摄入、肠道转运时间、达到全肠道喂养时间及行为方式上无明显作用^[9]。目前尚无不良反应报道。

3.1.2　肠内喂养量增长速度

Kennedy等^[10]观察肠内喂养不同增长速度对促进生长和防止NEC发病影响，缓慢增长喂养量[10～20 ml/(kg·d) ]及快速增长喂养量[20～35 ml/(kg·d)]两组初始喂养量分别设定为[20 ml/(kg·d)]和[30～35 ml/(kg·d)]，发现快增组在全肠内喂养天数及恢复至出生体重时间上均缩短，而两组早产儿在NEC发病率或者是NEC穿孔比例上无明显差别。Morgan等^[11]报道，缓慢增加肠内喂养量并没有明显降低NEC发病率及病死率，相反，较快增加喂养量对缩短住院天数及达全肠道喂养时间有一定优势。超低出生体重儿中快速喂养者在FI、败血症及病死率上没有增加，但有学者强调快速增加奶量的喂养方法应该谨慎应用于超低出生体重儿和生长受限患儿。

3.1.3　持续或间歇喂养

持续喂养法是指连续20～24 h用输液泵输注喂养法，输液泵中的配方奶应每3 h内进行更换；间歇喂养法是指每次输注时间应持续30 min～2 h(建议应用输液泵)，根据患儿肠道耐受情况间隔1～4 h输注；持续喂养能克服早产儿胃容量小及胃排空缓慢的弱点，减少能量消耗，增强十二指肠的动力，并且能使胰岛素、胃动素及其他肠道激素维持在较高水平，维持自身代谢平衡状态；与此同时，持续喂养可能导致营养成分的丢失，特别是脂肪和钙。间歇推注喂养方式操作简单，更接近于生理喂养，能促进消化相关激素水平峰值周期出现，减少胃食管反流的发生。Premji等^[12]对两种喂养方式在喂养耐受、生长发育、住院时间、NEC发病率及反复呼吸暂停等方面进行比较，现有的资料及数据尚不能确定哪种喂养方式更为适合；该报道分析指出持续胃管喂养的新生儿需要花更长时间达到全肠道喂养；超低出生体重儿采用持续喂养方式，出院时间更早，但在生长发育上与间歇鼻饲喂养相比无差异。进一步研究发现，出生体重小于1 000 g和1 000～1 250 g之间的早产儿采用持续喂养方法，体重增长更快，并且在两种喂养方式上患儿NEC发病率并无差异。但是由于样本量小，研究结果还不能作为最适宜极低出生体重儿使用方法被全面推荐^[12]。

3.1.4　经幽门喂养

无论是经胃管胃内喂养，还是经十二指肠喂养都有其利弊。经胃管和幽门喂养两种方式均能改善早产儿耐受，而对远期生长发育未造成不良影响^[13]。经幽门喂养虽然可以降低食管反流和吸入性肺炎的发生，但由于不经过胃酸的消化，一些病原菌可直接到达小肠部位，增加感染机会^[14]；同时也有研究表明，经幽门喂养更容易出现消化系统功能紊乱，增加病死率^[13]。故在早产儿中不推荐使用。

3.1.5　肠内微量喂养(minimal enteral feeds，MEF)

MEF能促进早产儿消化道成熟和胃肠道动力，促进肠道激素分泌，改善早产儿FI；一项荟萃分析纳入8项可行性临床研究，初始微量喂养量从12～24 ml/kg不等，生后1～8 d开始给予微量喂养(强化配方奶粉或是母乳喂养)，时间5～10 d，与正常喂养组比达到全肠道平均喂养时间减少2.7 d，住院时间缩短15.6 d，NEC发病率无影响；本研究认为MEF在早产儿中可行，但对于高危新生儿，MEF是否同样起到有效作用尚不清楚^[15]。

3.2　母乳喂养

3.2.1　母乳优点

无论是足月儿还是早产儿，母乳都作为最佳喂养选择，现已被国内外营养指南推荐使用。母乳富含抗炎因子、免疫因子及有益菌种，对新生儿有很强的保护作用。此外，母乳中消化酶、生长因子和激素能促进消化系统成熟。

3.2.2　母乳喂养与NEC

与配方奶粉相比，母乳中富含丰富的乙酰基活化酶、细胞因子、生长因子、溶菌酶、IgG、前体微生物；有报道，即使是冷冻或者解冻后的母乳也不会降低所包含的保护因子成分，在预防NEC方面起有利作用^[16]。

一项系统综述认为，母乳很大程度降低了NEC发病的相对危险度，接受捐献母乳喂养的早产儿是配方奶喂养的早产儿NEC的发病率的1/4，而NEC死亡率是其1/5；母乳喂养已被视为一种能降低NEC发病率而不是完全阻止NEC发病的方式^[17]。母乳中富含多种生长因子及其他生物活性物质，而在早产儿标准配方奶粉中往往不含有这些有效成分，这也许是母乳起保护性作用的原因；无论是在动物还是人类的研究中，母乳中的许多活性因子(包括表皮生长因子、肝素化样表皮生长因子、促红细胞生成素、多不饱和脂肪酸等)都已被证明能降低NEC发病率^[18]。尽管母乳中含有与NEC发病相关的转化因子β(TGF-β)，但其具体的关系还尚未明确。有学者进行了TGF-β与早产儿FI之间关系的研究，观察100例胎龄小于32周，出生体重小于1 500 g的早产儿，初乳中所含有TGF-β₁水平与胎龄及出生体重负相关，胎龄越小，出生体重越小，初乳含量越高；生长受限的早产儿发生FI与生后1周初乳中TGF-β₂水平下降有关^[19]；Frost等^[19]报道TGF-β₂表达和生物活性与胎龄相关，NEC患儿肠内TGF-β水平下降，但由于样本量太少尚不能做出结论。

需注意，由于母乳中缺少微量元素及维生素，推荐出生体重小于2 000 g早产儿使用母乳强化剂。通常在肠内喂养量达100 ml/(kg·d)时开始添加，由半强化逐渐转化为全强化。出院后仍生长迟缓的早产儿应使用强化的母乳喂养至少持续到矫正胎龄40周，或根据生长情况持续到胎龄52周^[20]。

3.3　深度水解蛋白配方奶粉(extensively hydrolyzed formula，eHF)

有报道，eHF和氨基酸配方奶粉能有效改善早产儿FI。eHF能够加速早产儿胃肠道排空功能，增加排便次数，减少达全肠道喂养时间^[21]。Mihatsch等^[21]做了一项有关eHF能加速极低出生体重儿喂养进程的研究，入选129例新生儿随机分成eHF喂养和母乳喂养两组，接受eHF组患儿达全肠道喂养明显比母乳喂养组提前2 d；但Riezzo等^[22]对比标准配方奶粉喂养与eHF喂养的早产儿，在胃肠道电活动时间、胃排空时间、胃食管反流及呕吐发生时间上并没有明显差别。然而，考虑到这些特殊配方奶粉所包含的营养成分，缺乏早产儿适宜的特殊营养需求，因此，早产儿不适于应用eHF。

3.4　乳糖配方奶粉

早产儿乳糖酶活性欠佳，与成年人不同的是，乳糖酶活性随着胎龄、肠内喂养量的增加而变化；尽管乳糖在大肠内发酵伴发大量气体产生，但尚没有足够的证据表明这种现象能导致NEC发生。有报道，极低出生体重儿应用含有乳糖配方奶粉，体重增长良好，没有出现FI表现^[23]。Griffin等^[24]将306例早产儿随机分为实验组(低乳糖配方奶)、对照组(全乳糖配方奶)及母乳喂养组，结果发现，接受低乳糖配方奶的早产儿在肠内能量摄取、体重增长、达全肠内喂养时间更快，很少发生胃潴留，转换为经口喂养时间更短，NEC发生率极低。因此，有关乳糖配方奶粉是否更适用于早产儿，还需进一步证实。

4　药物治疗

4.1　胃动力药物

该类药物对改善极低出生体重儿消化系统功能虽有一定的益处，但有关其治疗FI的安全性及有效性仍存在争议和质疑。最初使用的一些促胃动力药物，如氯贝胆碱、甲氧氯普胺及西沙比利，由于不确切的疗效及不良反应大，特别是其潜在的心血管系统致死性(心电图QT间期延长)现已经被禁用^[25]。二代促胃动力药物，如多潘立酮，与甲氧氯普胺不同之处在于不容易透过血脑屏障，很少引起中枢神经系统严重的不良反应。在极低出生体重儿中，多潘立酮有加速胃排空作用^[26]；而且这种药物不会引起严重的不良反应，但是极少数个案报道QT间期延长，因此，新生儿期应谨慎使用。

4.2　大环内酯类抗生素

由于该类药物能竞争性拮抗邻近肠管胃泌素受体，增加内源性胃泌素分泌，兴奋胆碱能神经，从而增加胃肠道动力。小剂量红霉素激活胆碱能神经元胃动素受体而产生轻度收缩活动；大剂量红霉素则激活低亲和性的胃动素受体，从而产生了胃窦部强有力收缩；达到抗药效应的过大剂量，则造成强有力的无传导性的收缩，这种显著增强的动力作用可导致幽门肥厚^[27]，故目前临床上多使用小剂量红霉素改善生后一段时间仍不能建立的胃肠道喂养，并且除外有胃肠道病理解剖障碍的早产儿。

最近一项有关口服低剂量红霉素减少早产儿FI安全性及有效性的RCT研究，试验组(每天口服红霉素6 mg/kg，每日4次，共10 d)，对照组(未予任何治疗)，两组均在生后3 d内开始母乳喂养，结果表明试验组在达全肠道喂养时间上明显短于对照组，且明显改善FI发生^[28]。另一项报道也得出相似的结论，小剂量红霉素(每次2.5 mg/kg，每日4次，共10 d)能改善胎龄小于32周早产儿的胃排空及喂养耐受能力，且未增加暴露于广谱抗生素下的危险性^[27]。

尽管目前报道红霉素在治疗早产儿FI有一定的疗效，但有关其给药剂量(每8小时15 mg/kg、每6小时12 mg/kg、还是每6小时2.5 mg/kg)、给药途径(静脉还是口服)、疗程(7 d、2周、还是直至达全肠道喂养)、给药策略(预防还是治疗)^[29]等诸多问题，仍需进一步研究和证实。

5　其他策略

5.1　益生菌

正常情况下，人体肠道内寄居着大量正常菌群，构成肠道的微生态体系，维持机体内环境的稳定，在宿主的营养、免疫调节等方面发挥着重要作用，肠道菌群的失调可能导致机体内环境的失衡^[30]。给予一定数量的益生菌，能维护胃肠道黏膜屏障完整性，抑制肠道菌群移位，产生抑菌物质，调节宿主免疫功能，能有效减少极低出生体重儿NEC发病率^[31,32]。最近纳入11项RCT研究的荟萃分析显示，益生菌能降低NEC发病率65%，总体病死率降低58%^[33]；另一项RCT研究显示，配方奶添加罗伊乳杆菌(包含有效菌落1×10⁸)喂养的低出生体重儿，能有效减少胃食管反流次数及患儿哭闹时间，加速肠道蠕动^[34]；生后母乳喂养的超低出生体重儿，加用鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌混合菌，哺乳后胃肠道血流明显增加^[35]；然而在足月儿FI中，并没有此种效应。Kitajima等^[36]研究短双歧杆菌在极低出生体重儿应用的RCT试验，生后24 h内给予益生菌直至生后28 d，生后2周短双歧杆菌定植率明显高于对照组，且在益生菌组体重增长，达到全肠道喂养的时间更多，喂养耐受性更强。Rouge等^[37]开展一项极低出生体重儿应用长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌的双盲随机临床对照实验，试验组在生后14 d肠内喂养提供营养占总量50%以上，同时在体重大于1 000 g早产儿，益生菌组缩短全肠道喂养时间，长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌能改善体重超过1 000 g早产儿胃肠道耐受性。近期，Jenke等^[38]发表一篇600 g超低出生体重儿服用双歧杆菌引起菌血症的病例报告；Kunz等^[39]也报道2例短肠综合征患儿服用鼠李糖乳杆菌引起鼠李糖乳杆菌感染性败血症。

虽然目前大量的临床研究证实口服益生菌对改善极低出生体重儿喂养有一定效果，但是由于益生菌的菌株、不同菌株间各自特异性、菌株选择及共生菌株比例、剂量及使用疗程问题尚未成定论，仍需大量的临床试验来证明益生菌在新生儿和儿童中使用的安全性和有效性。

5.2　促胎便排出

研究发现，胃排空迟缓并不是影响早产儿FI的独立因素，而全肠道运转时间以及胎便排出似乎与极低出生体重儿喂养问题更加密切。Mihatsch等^[40]报道，胎便排出时间与FI之间存在负相关；由于胎粪黏滞，导致大肠转运功能障碍，排便无力，肠管扩张，腹胀，逐步出现FI表现，如胃残留及血便等。这在极低出生体重儿中十分常见，和肠梗阻表现类似。可通过早期肠内喂养，采用母乳和eHF，促胃动力药物及体位按摩等预防上述现象的发生。