结肠癌和直肠癌生物学行为的差异一直受到关注[1]。近年来发现，以横结肠的脾曲为界，将结肠划分为左、右半结肠后，两者的生物学行为也存在很大得差异。所谓右半结肠包括盲肠、升结肠和近端2/3的横结肠；左半结肠包括远端1/3的横结肠、降结肠乙状结肠和直肠[2]。左、右半结肠的胚胎起源不同，各自的肠上皮细胞的致癌物不同，患者的预后也不同。其中，左半结肠癌的预后较好，右半结肠癌的预后较差。所以，有人提出这样的观念：生长在同一个结肠器官内的“癌”，隐藏的可能是几个“疾病”。
左、右半结肠癌的流行病学差异
流行病学调查发现，结直肠癌（CRC）高发人群中60%为左半结肠癌，而低发人群中以右半结肠癌为主。从低发地区迁移到高发地区人群的CRC发病率迅速达到移居地的水平，主要是远端结肠癌的患病率明显上升。右半结肠癌患者的腹泻、梗阻、出血等症状较少，确诊时的分期更晚。右半结肠癌比左半结肠癌患者诊断时年龄平均大2岁。那么是分期晚导致右半结肠癌患者的预后更差？多因素的分析表明，并非分期，而是左、右半结肠的特性影响了预后。美国佛罗里达州曾对10000名CRC患者的调查发现[3]，从盲肠到直肠，患者的发病年龄逐步降低，从中位73.7岁到69.4岁。女性患者也相应的逐步减少，从55%到44%。这种地域、年龄、性别对结肠原发肿瘤生长部位的影响说明，CRC的发生可能存在两个不同的机制。一个是利于近端肠癌、女性、年龄偏大、低发地区肿瘤的生成；另一个是利于远端肿瘤、年龄较轻、高发地区肿瘤的生成。
左、右半结肠癌的差异是始于诊断时还是转移后 ?
从外观上看，右半结肠癌的肿瘤较大，呈外生性、息肉状向管腔生长，常导致患者贫血；左半结肠癌的肿瘤是侵润型、呈环绕管腔的紧缩性生长，常导致梗阻。那么，左、右半结肠癌患者总生存（OS）的差异是在诊断时就已成定势，还是在转移后形成的呢？
日本学者对820例I-III期结肠癌的分析表明[4]，左、右半结肠癌患者的5年无病生存(DFS)率总体相近（89.4%vs.88.6%），但I期患者有差异（95.2% vs. 100%，P=0.034）；II、III期患者无显著差异（84.7% vs. 79.4%，P=0.152）。Meguid等[5]对SEER 数据库中1988-2003年诊断的77978例结肠癌进行了分析，结果左半结肠癌5年、10年和15年的OS率分别是59.7%、41.9%和29.5%，明显高于右半结肠癌的56.3%、37.8%和24.5%（P<0.001）。但是，因为生存受诸多因素影响，他们在对包括年龄、性别、种族、婚姻状态、左右半结肠、分期、肿瘤大小、组织学分级、检查淋巴结数目、诊断时的年份等多因素进行Cox回归分析后发现，肿瘤期别对死亡的影响最大(P=0.001)；诊断时患者每增加1岁，死亡风险提高3.6%；已婚者比未婚者降低21% (P < 0.001)。同时发现在1988年之后，确诊时间每晚1年，患者的死亡风险降低1.3% (P < 0.001)。但是，I期患者左、右半结肠的OS无差异，II期患者右半结肠明显好于左半结肠(P < 0.001)。III、IV期患者左半结肠明显好于右半结肠。但是，Benedix对德国多中心观察性研究的数据库进行分析后，认为与左半结肠癌相比，右半结肠癌的死亡率会增加12%。由于这两个数据库的患者特征和肿瘤分期等差别较大，这些影响因素在统计分析过程中难以校正，所以很难得出肯定的结论。
为了减少过多因素的干扰，2011年Weiss等[6]在Meguid研究的基础上，对SEER 数据库中1992-2005年诊断的、享受政府医疗保险的、≥66岁的I-III期结肠癌患者进行了分析。结果发现患者特征和肿瘤特征都是影响生存的因素。其中，分期是独立的预测因素。在经过校正的人群和I期患者中，左、右半结肠的死亡风险均无明显差异；II期患者中，右半结肠癌的死亡风险比左半结肠癌低(P=0.001)；III期患者中右半结肠癌的死亡风险则明显升高（P<0.001）。澳大利亚的学者< span="">[7]对2972例转移性CRC的分析表明，左半结肠和直肠癌患者的中位OS明显长于右半结肠癌（20.3 vs. 9.6个月，P<0.001）；行解救治疗患者中，左半结肠和直肠癌患者的中位OS仍然明显长于右半结肠（29.4个月 vs. 18.2个月，P<0.001），但左半结肠和直肠癌患者之间的os没有明显的差异。所以他们的结论是转移性左半结肠癌患者的预后明显好于右半结肠癌患者。他们同时注意到，肝转移患者在转移灶切除后，左、右半结肠癌的中位OS无差异（6.2 vs. 6.2年），说明转移灶是否存在决定了左、右半结肠癌预后的差别，而这种差异很可能体现在药物治疗的疗效上。所以，左、右半结肠癌的预后可能是期别依赖性的：I期预后相当，II期右半结肠较好，III/IV期右半结肠癌预后较差。
左、右半结肠癌差异的本质是什么 ?
Bufill 是最早根据胚胎起源提出CRC差异的学者之一。由于右半结肠起源于胚胎的中肠，左半结肠起源于后肠，导致左、右半结肠的环境致癌物存在差异。他认为左、右半结肠差异的本质是基因变异、微卫星不稳定性（MSI）、CpG 岛甲基化表型、染色体不稳定性（CIN）存在差异，导致左、右半结肠癌的临床表现、病理特点、生物学特征不同。
在散发性结肠癌中，左、右半结肠KRAS突变无差别；右半结肠癌的MSI 和BRAF突变多见，左半结肠不到5%。MSI和BRAF突变与低分化腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌有关，如IV期结肠癌中，右半结肠明显多于左半结肠。MSI不但与II期患者根治术后预后好有关，也与肝转移少有关，如IV期的右半结肠癌中，肝转移明显更少、腹膜转移多见。BRAF突变患者的预后更差，与广泛转移、腹膜播散有关。Jervall等[8]认为肿瘤分期越早，MSI阳性率越高。右半结肠癌中，II期有20-25%是MSI阳性，III<15%阳性，iv阳性更少。多数散发性msi阳性肿瘤是伴随着hmlh1基因的高度甲基化，并与所谓的cpg岛甲基化表型（cimp）阳性肿瘤密切相关，这类肿瘤具有多个cpg岛同时甲基化的特征。与远端结肠癌相比，近端肠癌的DNA高度甲基化率提高4-13倍。因此，根据CIMP、MSI、CIN等分子特征，CRC可以分为两个类型，一类是CIMP+/MSI+肿瘤，主要存在于右半结肠；另一类是 CIN肿瘤，主要存在于左半结肠。化疗敏感的分子标志的筛选研究发现，MSI阳性患者对5-氟脲嘧啶(5FU)为基础化疗的获益较大，由于几乎所有MSI阳性肿瘤均来自近端结肠，所以右半结肠癌的化疗获益大于左半结肠癌。右半结肠癌的特征[7]是：基因组更稳定，二倍体DNA，稳定的核型，c-myc调控正常，杂合缺失（LoH）少、TP53 突变<50%、25% tp53="">50%，2%-3% MSI，3%-10% CIMP。多见于年龄轻、男性患者，粘液腺癌少见，5FU 获益有限。
术后辅助化疗对左、右半结肠癌患者预后的影响有差异吗？
Meguid 等报道右半结肠癌对II-IV期患者预后的影响逐步递增[5]。其中II期右半结肠癌的预后好于左半结肠癌，III期相当，但IV期相反。原发灶姑息性切除后，右半结肠癌患者的预后比左半结肠癌明显差，但R0切除或不切除患者则左、右半结肠的预后无差异。为何原发灶切除的多少会影响左、右半结肠癌的预后？原因可能是R0切除后消除了左、右半结肠生物学行为的差异。姑息性切除比R0切除患者的分期更晚，原发灶姑息性切除后，残留病灶保留了这种差异的特性。对于不可切除的患者，因为原发灶和转移灶同时存在，其危害程度稀释了左、右半结肠生物学差异对预后的影响。而对于结肠癌肝转移，如果仅作转移灶切除，左、右半结肠癌患者的5年生存率分别是73.6%和58.3% (P=0.39)；做肝转移灶切除±化疗的中位OS都是 6.2年 (P=0.32)。接受化疗±转移灶切除者，左、右半结肠癌的mOS 分别是29.4月和18.2 (P < 0.001)；单纯化疗的mOS分别是15.3月和10.7月 (P < 0.001) [7]。无论是单纯手术、还是手术联合化疗，左、右半结肠癌患者肝转移灶切除后的OS无显著差异的结果说明，转移灶的切除似乎稀释了左、右半结肠癌之间的差异。
两个前瞻性临床研究表明，II、III期结肠癌患者在FOLFOX辅助治疗失败后的OS比单用5FU失败后的患者短。其中，MOSAIC 研究中FOLFOX组患者从辅助治疗失败到死亡的时间是21个月，5FU组是24个月。以往把这种差异归结为FOLFOX辅助治疗失败后，再次应用该方案的有效率更低，可使用的方案少，所以OS较短。现在有另一种解释是，FOLFOX耐药肿瘤细胞的特性与5FU耐药细胞不同。研究发现，奥沙利铂耐药细胞株出现上皮向间质转化的特性，具有更强的侵袭和转移的能力，在FOLFOX辅助治疗失败后，这些肿瘤细胞导致复发率升高。Andreous 等[9]认为，异时性肝转移 (CLM) 灶的行为与原发灶术后是否接受辅助化疗、是接受FOLFOX还是5-FU有很大的关系。他们对341例出现CLM的分析表明，原发灶根治术后曾接受FOLFOX辅助化疗患者的预后比仅接受5FU辅助化疗或不接受辅助化疗患者明显更差，其中3年的DFS率依次为14%、38%和45%（P < 0.0001）；3年的OS率依次为58%、70%和84%（P=0.002）。在奥沙利铂之前的年代，文献报道的CLM患者的3年DFS和OS分别是 46%-62%和64%-75%，有了奥沙利铂开始，III期患者在出现CLM后的自然病程却有所缩短。他们认为，根治术后FOLFOX比单纯5FU辅助化疗能阻止或延迟更多患者的CLM，但同时导致转移灶更高的基因突变，选择出对奥沙利铂耐药、行为更加恶性的克隆，导致即使在CLM切除之后，患者的OS和DFS更差。他们进一步分析发现，210例患者中，不同方案辅助化疗后发生体细胞基因突变的比例不同（FOLFOX 57%，5FU 29%，未化疗32%，P =0.011）。突变包括KRAS、BRAF、NRAS、CTNNB1、FBWX7和PIK3CA。其中，KRAS突变是主要原因(P=0.008)。EPOC研究入组342例初始可切除的肝转移CRC，结果与单纯手术切除的患者相比较，围手术期接受FOLFOX4的PFS提高8.1% (P=0.041)。对于能够手术切除的303例肝转移患者，FOLFOX4提高PFS 9.2% (P=0.025)。在此基础上，NEW EPOC研究[10]在可切除肝转移KRAS野生型CRC患者中，比较了接受化疗和化疗联合西妥昔单抗治疗的PFS，结果却令人意外，化疗联合西妥昔组的PFS却明显短于单纯化疗组 (14.1 vs. 20.5月，P=0.030)。该研究受到诸多的质疑，但是一个可能的影响因素是术后辅助化疗方案对西妥昔单抗疗效的影响。
左、右半结肠癌对靶向药物的敏感性存在差异吗 ？
既然左、右半结肠癌的基因突变不同，那么是否对靶向药物的疗效会产生影响呢？CO-17试验是早在无RAS证据的时候开展的一项III期临床研究，该研究证明了西妥昔单抗三线治疗转移性CRC的效果。此研究后续的分层分析证明，与安慰剂相比较，西妥昔显著延长左半结肠癌患者的PFS（5.8 vs. 1.8 月，P≤0.001），不能延长右半结肠患者的PFS （1.9 vs. 1.9 月，P=0.26）。这是因为左、右半结肠癌的RAS突变率不同导致的吗？AIO KRK-0104[11]调查了西妥昔单抗联合伊立替康+卡培他滨、或联合奥沙利铂+卡培他滨一线治疗mCRC的效果。对左、右半结肠的分层分析表明，即使在KRAS野生型患者中，左半结肠癌患者的OS明显长于右半结肠癌患者（P=0.016）。说明西妥昔治疗左、右半结肠癌的疗效差异存在其他的影响因素。
左、右半结肠癌除了在基因变异和表观遗传上存在差异之外，有研究认为，结肠癌不同部位表达VEGF-A的水平也存在差异。远端结肠和直肠癌的VEGF-A表达水平高于近端结肠癌。Bendardaf 等[12]的研究发现，CAPEOX+贝伐珠单抗治疗的患者中，与盲肠和升结肠癌相比较，乙状结肠和直肠癌的中位PFS (9.3 vs. 7.2月) 和 OS (23.5 vs. 13.0月)显著延长。他们认为，这是因为左半结肠和直肠癌属于VEGF依赖型的肿瘤，贝伐珠单抗的作用靶点VEGF-A表达较高，所以贝伐珠单抗的靶向性更强。早在AVF2107g研究的亚组分析中，研究者就注意到，与单纯的IFL化疗相比，IFL联合贝伐珠单抗在直肠癌的生存获益更大（24.2 vs. 14.9月，HR, 0.47），而在结肠癌的获益较小（19.5 vs. 15.7月，HR=0.74）。
总之，左、右半结肠的胚胎起源不同，环境致癌物不同，导致左、右半结肠的生物学特性如MSI、CpG岛甲基化、BRAF等基因的变异频率不同。这些基因表达和突变的差异，影响了化疗和分子靶向药物的效果，导致左、右半结肠癌的预后不同。最近发现，从直肠到升结肠癌的MSI阳性、CpG岛甲基化和BRAF突变都呈明显的线性升高，说明CRC的分子病理变化是一个连续、渐进的改变，需要对全结直肠以及相应部位的肿瘤进行更加精细的分子分型，才能明确肿瘤的原发部位与治疗效果、患者预后的关系。
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