三阴性乳腺癌的免疫治疗

有读者留言，让我查查关于三阴性乳腺癌的免疫治疗的资料。感谢读者的信任。以下是我查到的关于三阴性乳腺癌免疫治疗的最新观点。供参考。

一：派姆单抗治疗三阴性乳腺癌现状

• 2021年7月26日，FDA（美国食品药品管理局）批准派姆单抗（商品名Keytruda）用于高危、早期、三阴性乳腺癌的的新辅助治疗的联合化疗（肿瘤大小在 1 - 2 厘米之间，且肿瘤已经转移至淋巴结或任何大于 2 厘米的肿瘤），术后可继续作为单药辅助治疗；
• 联合派姆单抗+化疗用于局部复发性、不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者，其肿瘤细胞表达 PD-L1（免疫组化方法在患者切下来的组织标本内检测）。

二：免疫治疗原理

派姆单抗，又称为帕博利珠单抗（Pembrolizumab，中文商品名为可瑞达、吉舒達），是人源化的PD-1单克隆抗体，也就是目前很热的免疫检查点抑制剂、肿瘤的免疫疗法药物。

PD-1 是 T 细胞上（身体内巡逻士兵——白细胞的一种）的一种检查点蛋白（姑且称它为暗号1）。PD-L1 是在体内许多健康细胞中发现的另一种检查点蛋白（暗号2）。正常时 PD-1（士兵携带） 与 正常细胞PD-L1 结合时（暗号能对上），巡逻的 T 细胞便认为是自己人，不会杀死这个正常细胞。但癌细胞很狡猾，它们会伪装成也带有暗号2（PD-L1）的正常细胞，在其表面表达大量的 PD-L1，因而巡逻的T细胞便会对它们视而不见，肿瘤细胞得以疯狂生长。而派姆单抗可阻止 PD-1 与 PD-L1 结合，因此巡逻T 细胞便能识别癌细胞，从而对其进行攻击。

三：促进免疫疗法获批的重要临床试验

• KEYNOTE-522：这是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验。该实验包括 1174 名新诊断的早期三阴性乳腺癌患者(新诊断、既往未治疗、非转移性疾病（肿瘤 T1c 期、淋巴结 N1-2 期或肿瘤 T2-4 期、淋巴结 N0-2 期)。实验分为两组：派姆单抗联合化疗组或安慰剂（一种外形和性味和派姆单抗类似，但无治疗作用的物质）联合化疗组。方案：患者以 2:1 的比例被随机分配接受派姆单抗或安慰剂。在新辅助阶段，他们接受了四个周期的静脉输注派姆单抗（200 mg）或安慰剂，每 3 周一次，加上紫杉醇（80 mg/m2 体表面积，每周一次）加卡铂（ 5 mg/mL/min 每 3 周一次或 1.5 mg/mL/mL/min 在前 12 周每周一次）（首次新辅助治疗），然后是 4 个周期的 pembrolizumab 或安慰剂加多柔比星（ 60 毫克/平方米）或表柔比星（90 毫克/平方米）加环磷酰胺（600 毫克/平方米，在随后的 12 周内每 3 周一次）（第二次新辅助治疗）。完成或停止第二次新辅助治疗的3-6周患者可以接受手术。最终手术后，患者每3周接受一次彭布罗利珠单抗或安慰剂辅助治疗，最多9个周期。主要考察的指标是新辅助化疗后肿瘤在病理检查中的病理完全缓解率（肿瘤细胞完全被杀灭，ypT0N0）和无事件生存率。彭布罗利珠单抗化疗组病理完全缓解的患者百分比为64.8%，安慰剂化疗组为51.2%（估计治疗差异，13.6个百分点）。PD-L1 阳性人群和 PD-L1 阴性人群中接受单抗化疗的患者和接受安慰剂化疗的患者中分别有 45.3%（64 名患者中的 29 名）和 30.3%（33 名患者中的 10 名）获得完全缓解。在中位随访15.5个月（范围2.7至25.0个月）后，单抗化疗组784例患者中有58例（7.4%）和安慰剂化疗组390例患者中有46例（11.8%）的疾病进展、局部或远处复发或出现第二原发肿瘤，或死亡。
• IMpassion130：这是一项 3 期临床试验，将902 名（中位随访时间，12.9 个月）未经治疗的局部晚期及转移性三阴性乳腺癌患者随机分配接受阿特珠单抗（atezolizumab）加白蛋白结合型紫杉醇 或 安慰剂加白蛋白结合型紫杉醇进行治疗。方案为患者在第1天和第15天接受静脉注射840 mg的阿替唑珠单抗或安慰剂，并在每28天周期的第1天、第8天和第15天接受静脉注射剂量为每平方米体表面积100 mg的白蛋白紫杉醇。在治疗过程中，阿特珠单抗加白蛋白结合型紫杉醇组的中位无进展生存期为 7.2 个月，而安慰剂加白蛋白结合型紫杉醇组为 5.5 个月；中位总生存期分别为 21.3 个月 VS 17.6 个月; PD-L1 阳性（肿瘤浸润免疫细胞上 PD-L1 表达占肿瘤面积的百分比（<1% [PD-L1 阴性] vs. ≥1% [PD-L1 阳性]））肿瘤患者中位总生存期为 25.0 个月 vs 15 个月。

四：免疫疗法的副作用与不足之处

在派姆单抗联合化疗的试验中，≥20% 的患者报告的最常见不良反应是疲劳/乏力、恶心、便秘、腹泻、食欲下降、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发、周围神经病变、黏膜炎症、口腔炎、头痛、体重减轻、腹痛、关节痛、肌痛和失眠。

在 KEYNOTE-522 研究中，副作用导致 20% 接受 Keytruda 治疗的人停止治疗，有 0.9%的患者死于治疗相关的副作用。而且，那些已扩散到肝脏、肺部或骨等部位的部分晚期肿瘤患者，虽然肿瘤区域免疫细胞表达 PD-L1，但她们对该种治疗的反应依然不佳。在所有治疗阶段，彭布罗利珠单抗化疗组和安慰剂化疗组的3级或以上治疗相关不良事件发生率分别为78.0%和73.0%，其中死亡分别为0.4%（3名患者）和0.3%（1名患者）；32.5%帕博利珠单抗联合化疗组患者和19.5%的安慰剂联合化疗组患者发生严重的治疗相关不良事件。

IMpassion130试验中不良事件导致15.9% 的接受 atezolizumab的患者停止治疗 ；对照组由于副作用终止治疗的比例为8.2% 。免疫疗法+白蛋白紫杉醇组共有 358 名患者 (79.4%)、安慰剂+白蛋白紫杉醇组有 378 名患者 (83.8%) 出现疾病进展或死亡。在 PD-L1 阳性亚组中，实验组 185 名患者中有 138 名（74.6%）、安慰剂组 184 名患者中有 157 名（85.3%）出现疾病进展或死亡。3 级或 4 级不良事件发生率在实验组为 48.7%，安慰剂组为 42.2%；实验组中6 名患者（1.3%）、安慰剂组 3 名患者（0.7%）发生了致命的不良事件。

五：中国乳腺癌治疗指南中关于免疫疗法的建议

“总体来看，紫杉类药物化疗基础上联合免疫检查点抑制剂能够提高三阴性乳腺癌患者病理完全缓解率，但能否转化为生存获益仍需进一步观察。考虑到免疫抑制剂的适应证和产品的可及性，目前仅推荐患者参加严格设计的临床研究。

参考来源：

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-keytruda-pembrolizumab-high-risk-early-stage-triple-negative

Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med 2018；379:2108-2121

Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med 2020; 382:810-821

2021年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南更新要点解读.中华医学杂志, 2021,101(24) : 1835-1838.