免疫检查点抑制剂联合新辅助化疗在早期三阴性乳腺癌中显示出抗肿瘤活性。KEYNOTE-522研究是一项在早期三阴性乳腺癌患者中比较新辅助化疗 帕博利珠单抗（术后接受帕博利珠单抗辅助治疗）与单纯新辅助化疗（术后接受安慰剂辅助治疗）的3期试验。《新英格兰医学杂志》（NEJM）于2020年发表的早期结果显示，新辅助化疗 帕博利珠单抗可提高病理学完全缓解率。NEJM近日发表了KEYNOTE-522研究备受期待的后续结果，证明新辅助化疗 帕博利珠单抗显著延长了患者的无事件生存期，之前的病理学完全缓解转化成了生存获益，而这一获益与PD-L1表达水平无关。
研究背景
即使使用蒽环类和紫杉类为基础的全身化疗，三阴性乳腺癌较其他乳腺癌亚型的总生存仍然较短，II或III期患者的5年无病生存率约71%，总生存率约77%。目前新辅助化疗是早期三阴性乳腺癌的标准治疗，其短期目标是病理完全缓解，病理完全缓解可延长无事件生存和总生存。新辅助和辅助治疗的长期目标是防止疾病复发，但现有的以化疗为主的新辅助和辅助治疗疗效差强人意。
研究方法
患者为II或III期三阴性乳腺癌，未曾接受过治疗，2:1随机分配接受4个周期帕博利珠单抗（200 mg） 紫杉醇 卡铂或安慰剂 紫杉醇 卡铂治疗，随后4个周期帕博利珠单抗 阿霉素 环磷酰胺（表阿霉素 环磷酰胺）或安慰剂 阿霉素 环磷酰胺（表阿霉素 环磷酰胺）治疗。根治术后，患者接受辅助帕博利珠单抗（帕博利珠单抗化疗组）或安慰剂（安慰剂化疗组）治疗，至多9个周期。
主要终点是病理完全缓解率（既往已报道）和无事件生存（定义为从随机分组至出现妨碍根治性手术的疾病进展时间，或至出现局部或远处复发时间，或发生第二原发癌或任何原因死亡的时间）。同时还评估了该治疗的安全性。
研究结果
1174例患者随机分组，帕博利珠单抗化疗组784例，安慰剂化疗组390例。第四次中期分析（数据截止日期2021年3月23日）时中位随访39.1个月。帕博利珠单抗化疗组36个月的预估无事件生存率为84.5%（95%可信区间[CI] 81.7-86.9），安慰剂化疗组为76.8%（95% CI 72.2-80.7）（事件或死亡风险比，0.63，95% CI 0.48-0.82，P<0.001）（图1）。不良事件主要发生在新辅助治疗期间，且与已知的帕博利珠单抗和化疗的安全性一致。
图1 不同治疗组的Kaplan-Meier预估无事件生存
图2 无事件生存的亚组分析
讨论
3期KEYNOTE-522研究显示，与单独新辅助化疗相比，帕博利珠单抗 化疗新辅助治疗后，初治II或III期三阴性乳腺癌的无事件生存显著改善。出现妨碍根治性手术的疾病进展、局部或远处复发、发生第二原发癌或任何原因死亡的风险，帕博利珠单抗化疗组较安慰剂化疗组降低37%。
帕博利珠单抗化疗组的所有亚组患者均可观察到无事件生存延长（图2），病理完全缓解率更高且与PD-L1表达无关。而KEYNOTE-355研究中，PD-L1联合评分≥10分的转移性三阴性乳腺癌采用帕博利珠单抗 化疗（包括含紫杉类方案和非紫杉含铂方案）一线治疗，与单独化疗相比，可显著提高无进展生存。此外，早期三阴性乳腺癌的阿替利珠单抗疗效与PD-L1表达无关（不同的测量方法），而转移性三阴性乳腺癌的疗效则依赖于PD-L1状态。上述发现表明，早期和晚期三阴性乳腺癌的基线PD-L1表达在免疫检查点抑制治疗中发挥着不同的作用。目前正在分析可能预测帕博利珠单抗疗效的分子标志物。此外研究还显示，帕博利珠单抗治疗的相对无事件生存获益与淋巴结状态无关，这对于预后不同的淋巴结阳性和阴性患者而言需要予以重视。
这是一项非随机分析，根据基线后变量分层，特别强调了结果获益，因此结果解释应谨慎，但帕博利珠单抗化疗组确实显示了相对较低的无事件风险，且无论病理完全缓解结果。这一结果可能与帕博利珠单抗化疗组在辅助治疗时使用帕博利珠单抗有关，也可能与新辅助治疗后残留肿瘤负荷更小有关。然而这项研究设计并非区分新辅助治疗和辅助治疗的相对影响，因此需要进一步前瞻性研究来明确。总之研究显示，帕博利珠单抗治疗早期三阴性乳腺癌的无事件生存获益超过了病理完全缓解带来的预期获益增加。
KEYNOTE-522研究自上次报告后，进一步随访未发现新的安全事件。帕博利珠单抗化疗组报告的不良事件与已知的帕博利珠单抗单药和含铂、含紫杉或含蒽环类新辅助化疗的安全性一致。帕博利珠单抗不会降低化疗暴露或增加常见化疗相关毒性作用，但免疫介导不良事件发生率更高，主要是内分泌疾病和皮肤反应，多发生于新辅助治疗期间，辅助治疗期间发生率非常低。这些事件通常为低级别，中断治疗、糖皮质激素或激素替代治疗即可，但早期识别和干预很重要，以使风险最小化，保证持续治疗获益。某些免疫介导的毒性作用可能不可逆，需要长期治疗，对于可能潜在治愈的患者应予以重视。其他类型癌症的临床研究结果的分析也支持帕博利珠单抗长期使用的安全性，无迟发毒性。
这项研究结果支持高危早期三阴性乳腺癌患者使用帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗，并在术后继续帕博利珠单抗单药治疗，无论肿瘤PD-L1的表达状态。
Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(6):556-567. doi:10.1056/NEJMoa2112651
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