聊聊乳腺癌内分泌治疗靶向药CDK4/6抑制剂

徐冰心 司少艳，战略支援部队特色医学中心（原306医院），研究部二室

医学科普中心 刘燕/崔彦 编辑

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）去年发布的2021年全球癌症最新数据显示，全球新增癌症人数共计1929万人左右。乳腺癌新增人数达226万，首次超过肺癌（221万），成为全球第一大癌症。

乳腺癌多半是女性患者,女性有雌激素受体的表达,所以亚洲女性或者中国女性,雌激素受体阳性型占到接近70%。内分泌治疗因其兼具良好的疗效及安全性，是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的重要治疗手段。2015年，周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂横空出世，打破了内分泌治疗单药治疗模式，激素受体阳性（HR+、HER2-）晚期乳腺癌治疗领域从此迈入靶向联合内分泌治疗新时代，CDK4/6抑制剂种可以逆转或延迟内分泌耐药，联合内分泌治疗可为激素受体阳性进展期乳腺癌患者带来生存获益、延迟至化疗时间。2018年CDK4/6抑制剂国内首个获批，2022年CDK4/6抑制剂首次纳入医保，今年，首个中国原研CDK4/6抑制剂上市，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合应用对激素受体阳性进展期乳腺癌患者有着举足轻重的意义。今天我们就来聊聊乳腺癌内分泌治疗靶向药CDK4/6抑制剂。

为什么CDK4/6抑制剂是乳腺癌内分泌治疗药物？

CDK4/6是包括雌激素受体（ER）在内的多条信号途径的共同下游靶点。在ER阳性乳腺癌中，雌激素信号传导，导致了ER-Cyclin D1-CDK4/6途径的活性增加，最终引起细胞增殖失控。 因此，抑制CDK4/6，可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，可以达到双重抑制效果，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有显著的协同作用，因此可以把CDK4/6抑制剂看做乳腺癌内分泌治疗药物。

CDK4/6抑制剂适用乳腺癌人群有哪些？需不需要基因检测？

HR阳性和HER-2阴性局部晚期和（或）转移性乳腺癌且不合并内脏危象的患者，均是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。基于CDK4/6抑制剂临床研究数据，辅助内分泌治疗期间复发、或辅助内分泌治疗结束1年内复发的HR阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌患者，均可考虑使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群或CDK4/6抑制剂联合芳香酶抑制剂（AI）治疗。

目前并无特定的生物标记物指导用药，大量临床研究以及真实世界研究也显示，激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌患者中超过90%能从此治疗方案中获益，所以患者无需做基因检测便可使用CDK4/6联合内分泌治疗的方案。

乳腺癌CDK4/6 抑制剂目前有哪些？

CDK4/6抑制剂乳腺癌诊疗指南推荐如何？

在未经内分泌治疗分层中，氟维司群由I级推荐调整为II级推荐，I级推荐中AI+CDK4/6抑制剂具体分为“AI+阿贝西利（1A）”和“AI+哌柏西利（1B）”；TAM治疗失败分层中，氟维司群由I级推荐调整为II级推荐，I级推荐中AI+CDK4/6抑制剂具体分为“AI+阿贝西利（1A）”和“AI+哌柏西利（1B）”；更新原因是不同 CDK4/6 抑制剂的应用，因作用机制、用法用量、适应症、不良反应、医保政策不尽相同，临床应用中应根据患者情况以及临床数据合理选择及联合用药。

CDK4/6抑制剂主要不良反应有哪些？

CDK4/6抑制剂也是有副作用的。比如可能降低白细胞数量，也可能出现乏力、腹泻等情况。但这些副作用通常并不严重，而且是可逆的。发现问题后及时调整药物剂量一般就可以恢复正常。目前数据显示，HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂，是远远利大于弊的。

（1）中性粒细胞减少：CDK4/6抑制剂所致的CIN不同于细胞毒性药物所致：不论骨髓中中性粒细胞前体的抑制程度如何，均可快速恢复。尽管中性粒细胞减少常见，但粒细胞减少性发热却极少。3级及以上CIN持续时间的中位数约7天。中性粒细胞减少的情况与用药次数有关，一般在下一周期就会减少，这表明并无这方面的蓄积毒性，且如有必要可早期减量。

（2）腹泻：CDK4/6 抑制剂中，阿贝西利腹泻发生率最高，≥ 3 级腹泻发生率为 9%，会大大影响患者的生活质量。腹泻大多发生于用药早期，随着治疗周期的延长其发生率及严重程度显著下降。

（3）QT间期延长：严重 QT 间期延长的患者有猝死风险。瑞博西利会增加心脏毒性的风险，包括QT间期＞480ms 或 QT 间期＞500ms、与基线相比 QT 延长＞60ms；而 QT 间期延长通常会导致 瑞博西利治疗中断和降低剂量。

（4）肝毒性：瑞博西利的3-4 级肝毒性反应发生率较高，阿贝西利次之。哌柏西利导致的肝毒性出现较少，通常不需要监测肝功能。在 Ribociclib 或阿贝西利治疗的前 2 个周期的第 1 天和第 15 天以及后续治疗周期的第 1 天监测肝功能。达尔西利相较于其他CDK4/6抑制剂，疗效相当且肝功能异常的发生率在数值上更低。结合中国肝炎人口大国这一背景，可能会成为存在肝脏基础疾病的患者的新选择。

（5）静脉血栓栓塞（VTE）：阿贝西利治疗发生 VTE 的风险最高；哌柏西利和 Ribociclib 的风险相当。治疗期间需关注和预防 VTE 的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。

（6）间质性肺疾病（ILD）：CDK4/6 抑制剂治疗相关的 ILD 发生率极低，但仍有 Ribociclib 和阿贝西利引起的 ILD 死亡的报道。因此治疗期间可能出现 ILD 风险。

CDK4/6抑制剂剂量如何调整？

服用CDK4/6抑制剂应注意哪些？

服用CDK4/6抑制剂治疗期间应避免合并使用CYP3A4强抑制剂。如必须使用应考虑暂停达尔西利；在停止使用CYP3A4强抑制剂且至该药物清除3~5个半衰期后，可恢复达尔西利用药至合并使用CYP3A4强抑制剂前的给药剂量和频率。

服用本药期间不要吃柚子或喝柚子汁。跳过漏服的剂量，继续常规服药计划，不要服用双倍剂量来弥补漏服的剂量。