近年来乳腺癌治疗发展迅速，为了更好地指导乳腺癌患者治疗，2023年5月，ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南组委会对转移性乳腺癌诊疗指南进行了在线更新，对于HR+晚期乳腺癌，尽管一线CDK4/6抑制剂联合ET治疗成为标准治疗，但其进展后如何进行后续治疗选择成为临床关注的重点问题。以德曲妥珠单抗（优赫得，DS-8201）为代表的新一代ADC药物则为这部分患者提供新的治疗选择。因此本文结合ESMO指南更新针对CDK4/6抑制剂治疗失败后治疗路径进行汇总，以期为读者梳理当前最佳治疗路径。
与其他指南共识不同，ESMO指南在保留证据等级和推荐级别的基础上进一步推出了ESMO开发的临床获益程度评分量表（Magnitude of Clinical Benefit Scale，MCBS）[3]作为临床治疗决策的重要参考，尤其是在治疗标准不确定、缺乏头对头证据的情况下，ESMO-MCBS评分提供了一种以临床价值为导向，衡量不同治疗选择的临床获益的结构化工具。针对非治愈性为目的的临床研究，依据PFS及OS 等数据将疗效评分初步分1-4分，分数越高疗效越好，并依据毒性评估和生活质量获益对评分进行调整，最高为5分（详情见图1）。
△图1 新版ESMO指南推荐的ER+/HER2- mBC治疗
HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗
针对HR+HER2-晚期乳腺癌一线治疗，如未合并内脏危象，CDK4/6i＋ET仍是首选治疗方案。大量的高级别循证医学证据显示在芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群的基础上联合CDK4/6抑制剂均能够提高患者的无进展生存期。尽管疗效显著，但绝大部分患者都会出现内分泌耐药，甚至有一部分患者会出现原发耐药，因此一线CDK4/6抑制剂进展后如何选择治疗方案则成为临床关注问题。ESMO指南则新增既往CDK4/6抑制剂缓解持续时间及疾病负担作为分层因素指导后续治疗。
既往一线CDK4/6抑制剂PFS长且无内脏危象人群
对于一线CDK4/6i失败的患者，ESMO指南推荐无内脏转移且既往内分泌治疗较长PFS的患者可选择CDK4/6i跨线治疗、PAM通路抑制剂、新型SERD（如Elacestrant）等新型药物，但这些药物的MCBS评分均不高。
从目前的循证医学证据来看，尽管现有的二线靶向治疗选择很多，但疗效却十分有限，整体PFS获益在6个月左右[5-7]，且部分研究最终未能将PFS获益转化为OS获益。以Alpelisib联合氟维司群（队列A，均为CDK4/6i经治患者）为例，其PFS HR为0.65，但由于其成熟的OS数据未达显著差异（HR仅为0.86），因此最终MCBS评分仅为2分。随着CAPItello-291研究数据的逐步成熟及获批，我们也期待Capivasertib+氟维司群能为这部分患者提供新的治疗选择。
▽表1 经CDK4/6i治疗患者的相关临床研究汇总（非头对头比较，入组患者有差异，谨慎解读数据）
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而对于两线内分泌治疗进展后的人群，当前无标准治疗手段，既往研究显示无论化疗还是内分泌治疗，这部分患者整体疗效欠佳，PFS不足半年。而ESMO指南则推荐德曲妥珠单抗作为HER2低表达乳腺癌患者的优选。这一推荐基于DESTINY-Breast04研究（以下简称DB-04研究），该研究入组内分泌经治或不适用人群，基线特征显示超过70%患者既往转移阶段接受1-2线的内分泌治疗，研究结果显示：HR+人群T-DXd治疗仍取得了10.1个月的中位PFS和23.9个月的中位OS，基于MCBS评分，较研究者选择的化疗，德曲妥珠单抗取得4.7个月的PFS绝对获益，HR为0.51，同时PFS获益也转化为OS获益，因此其MCBS评分也达到4分（最高疗效评分）。而对HER2零表达患者ESMO指南则推荐戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG），这一推荐则基于TROPiCS-02的研究的阳性结果，MCBS评分也达到3分。
一线CDK4/6抑制剂快速进展人群
对于内脏危象或既往内分泌治疗PFS较短的患者，ESMO指南推荐HER2低表达患者选择T-DXd（MCBS评分为4分），HER2 0患者选择SG（MCBS评分为3分）。
尽管CDK4/6抑制剂广泛应用于HR+HER2-人群一线治疗，但既往临床研究显示约10%的患者在一线CDK4/6抑制剂联合ET治疗后PFS不足6个月，提示这部分患者出现内分泌原发耐药。EMERALD是一项评估Elacestrant 在CDK4/6i经治人群中疗效与安全性的III期临床研究，结果显示：既往CDK4/6抑制剂的使用时间分别至少为6个月、12个月和18个月时，Elacestrant组的mPFS分别为2.79个月、3.78个月、5.45个月，即前线CDK4/6i维持时间越短，其疗效越差。2021年发表的一项研究显示：在38例一线接受哌柏西利联合来曲唑后快速进展的患者中，35例接受了二线治疗，其中28例患者接受了化疗，2例患者接受氟维司群，5例患者入组临床研究。疗效分析显示6个月DCR仅为31.4%(11/35)，12个月DCR仅为14.3%（5/35），因此，临床实践中一线CDK4/6抑制剂快速进展人群存在巨大未被满足的临床需求，并且尚无标准治疗手段。
ADC药物的出现为这部分患者带来新的治疗选择，其作用机制并不依赖于内分泌通路状态，DESTINY-Breast04研究入组内分泌耐药的HER2低表达人群，其中70%患者接受了CDK4/6抑制剂，与研究者选择化疗相比，显著提升患者PFS及OS。因此，ESMO指南对于存在内脏危象或既往内分泌治疗PFS短的患者，推荐T-DXd（MCBS评分为4分）和SG（MCBS评分为3分）。
总结：
在HR+晚期乳腺癌治疗推荐中，CDK4/6i＋ET依然是一线治疗的标准方案，对于CDK4/6i进展的患者则按ET治疗时间作为分层因素：（1）CDK4/6i＋ET一线快速进展患者，ESMO指南新增德曲妥珠单抗作为HER2低表达患者的优选方案；（2）对于无内脏危象且既往内分泌治疗PFS长的患者，可选择ET联合靶向的治疗方案。而对于两线内分泌治疗进展的人群，ESMO指南新增德曲妥珠单抗作为HER2低表达患者的优选方案。
同时新版ESMO在线指南也针对新纳入的治疗方案进行ESMO-MCBS评分，基于DESTINY-Breast04 PFS及OS的双重获益，其疗效评分达到最高的4分，为临床决策提供了更多的参考。
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欧阳取长 教授
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，主任医师，研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
《肿瘤药学》副主编
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