阿片受体在中枢和外周神经系统中都有分布，当被激活时，可阻断疼痛信号向更高级中枢传递。阿片类药物可与阿片受体结合，经第二信使 G 蛋白通路减弱疼痛感知。
阿片类药物虽然止痛效果显著，但是副作用也不容忽视，比如用药后兴奋性增高、抑制中枢神经系统（CNS）、抑制呼吸功能、恶心呕吐、皮肤瘙痒、便秘、尿潴留、脏器损害等。
随着阿片类药物种类渐多，在临床应用越来越广泛，临床医生们必须要熟练掌握阿片类药物应用的诸多细节，下文主要讨论阿片类药物与肾脏损伤之间的关系。
阿片类药物可致肾损伤
阿片类药物在使用不当时可有肾毒性，比如所需剂量过大、体内存在其他毒性物质、脱水、前列腺肥大等情况。当阿片类药物长期使用时，药物在体内各个部位的分布和积累将达到稳定状态，代谢产物也在各个组织间隙累积，毒性作用强，从而导致肾损伤。
阿片类药物导致急性肾损伤（AKI）的常见机制是因为呼吸抑制、缺氧和容量减少所致的多器官功能障碍并伴有或不伴有横纹肌溶解，阿片类药物应用过量可在脱水、低血压、横纹肌溶解和尿潴留的情况下更容易发生。
由于反复发生的 AKI、毒素暴露或感染（阿片类药物使用所导致的肝炎或 HIV 感染）可导致慢性肾脏病（CKD），海洛因相关肾脏病（HAN）被认为与海洛因加工过程中加入的毒素有关，高剂量阿片类药物与血液透析患者发生不良事件的可能性也存在相关性，肾移植前阿片类药物应用与移植后第一年死亡风险增加约 45% 密切相关。
老年人群中，除了脂肪组织成分改变外，肝肾功能也会降低，从而改变阿片类药物的药代动力学，使代谢产物容易积累并留存更长时间。
大多数阿片类药物都有氧化过程（丁丙诺啡和吗啡除外），代谢产物在肠内可发生羟基化反应，然后进入肝循环，最后通过粪便或尿液排出体外，在老年人中，肝血流量减少，细胞色素也发生年龄相关变化，最终增加毒性和药物相互作用的风险。
阿片类药物所致肾损伤的发生率
目前真实的发病率尚不清楚，部分原因是因为对肾损害认识不足和报告不足。由于酒精、海洛因、可卡因和合成大麻素的使用，横纹肌溶解症在 AKI 患者中比较常见。其中外源性毒素是主要原因，非法药物、酒精、处方药所致横纹肌综合征占住院患者中的 46%，不包括未住院患者的数据。在所有肾损伤患者中，60% 都存在多重致病因素。
在横纹肌综合征患者中，46% 诊断为 AKI，死亡率为 3.4%。横纹肌溶解症是 AKI 的常见病因，在美国占所有 AKI 病例的 9%。
由阿片类药物所致尿潴留引起的 AKI 的发生率在老年人群中会更高，尤其是存在其他危险因素的情况下，如良性前列腺肥大或应用抗胆碱能药物。
阿片类药物所致肾损害的机制研究
阿片类药物相关肾损伤的机制示意图，包括肾前性、急性肾小管损伤和肾后性，红色箭头显示导致急性肾损伤的最终途径。
GFR：肾小球滤过率；MAP：平均动脉压；OPR：阿片肽受体；RSSS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ATN：急性肾小管坏死。
1. 增强副交感作用，减弱交感作用
交感和副交感的变化可改变肾血流量和肾小球滤过率影响肾功能，研究发现阿片类药物可增强迷走神经功能，从而导致心动过缓。
阿片肽受体（OPR）激活可抑制心肌兴奋-收缩耦联，可导致动脉压长期持续下降。中枢 OPR 激活使肾交感神经作用增强，导致肾血管收缩和肾缺血，从而促进交感神经反应，如果持续，可能导致缺血性 AKI。
阿片类药物与心脏内啡肽有相似的效果，可降低心肌收缩力，减弱交感神经反应。并且与氯胺酮等其他药物相比，芬太尼的肾血流量更低。临床评估中通常将肾血流量作为心输出量的反映，芬太尼使交感神经兴奋性降低，从而导致血中肾素代偿性升高，心输出量和肾血流量减少。
吗啡也可引起肾缺血效应，纳洛酮（阿片类中枢拮抗剂）可通过抑制肾交感神经减轻肾缺血效应。吗啡和芬太尼降低 GFR 和尿量，可能是麻醉手术应激和阿片类药物共同作用的结果，这些变化是短暂的，并且可以迅速逆转。
另外静注吗啡即使在心输出量、血压、心率或外周总阻力没有重大持续变化的情况下，也会出现局部（肾和肠系膜血管阻力）变化。吗啡对全身血流动力学影响轻微，但对局部组织灌注更为重要。
2. 阿片类药物和 RAAS 系统以及和抗利尿激素（ADH）
阿片类药物对 RAAS 系统的影响尚不清楚，RAAS 的变化是由 MAP 改变引起的，而不是阿片类药物的直接影响，也有研究认为阿片类药物可通过儿茶酚胺的变化间接抑制 RAAS。
吗啡能降低正常和高血压动物的 MAP 和血压，然而在高血管紧张素状态的实验性高血压中，未观察到 MAP 的降低。
另外，阿片类药物对 ADH 的确切影响尚不清楚，但阿片类药物可导致口渴，可以解释为：疼痛导致非渗透性 ADH 释放，通常被称为抗利尿激素不当综合征（SIADH）。用阿片类药物控制疼痛会抑制 ADH，从而加剧了口渴感。
3. 脱水
阿片类药物导致体内水分摄入减少，脱水导致肾前性 AKI，但这是完全可逆的；然而，在炎热气候条件下反复脱水所导致的肾脏损伤，可能是不可逆的，反复脱水后再补水可导致近端肾小管损伤，醛糖还原酶途径的脱水激活还导致果糖的产生和对肾小管细胞的氧化损伤。
这一机制也提醒我们，当工人在极热的温度下劳作时，会反复出现脱水现象，需要注意预防脱水现象或更及时补充水分。
4. 横纹肌溶解症和 AKI
肌肉溶解的产物和其他细胞内成分可释放到血液循环中，这些成分包括肌红蛋白、磷酸盐、钾和其他标记物，如肌酐磷酸激酶（CPK-MM）。
横纹肌溶解可导致一系列病理生理变化，缺氧引起的肾小管细胞损伤导致血管收缩，进一步加重肾小管损伤，促进酸中毒。酸中毒可使 T-H 蛋白在肾小管内沉积，造成肾小管阻塞，进一步降低 GFR。随后的高尿酸血症可导致尿酸肾病；高磷血症导致血管外磷酸盐沉积，而高钾血症则导致心脏、神经元和肌肉细胞膜不稳定。
5. 阿片类药物相关尿潴留
阿片类药物可使排尿反射多次中断而导致尿潴留，部分原因是抗胆碱能作用。约 10% 的尿潴留与药物使用有关，包括抗胆碱能药物、抗抑郁药、抗精神药、阿片类药物、α 激动剂和钙通道阻滞剂。尤其是前列腺肥大的老年人风险更高。另外动物研究表明，当使用阿片类药物时，可能会影响脊髓背角的感觉传入，一旦这些受体被阿片类药物激活，会抑制排尿反射，这一发现主要和 μ 受体有关。
随着全球阿片类药物临床应用增加，医生需要意识到阿片类药物与肾脏之间发生的相互作用，在止痛治痛的同时，减低肾病损伤的发生率。
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