巨噬细胞活化综合征（MAS）是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险。针对MAS这样的隐秘杀手，我们特邀请北京协和医院风湿免疫科田新平教授为我们介绍MAS目前的诊治现状及进展。
MAS是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险。MAS属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），目前发病机制尚无统一认识，主要包括细胞溶解功能缺陷、巨噬细胞活化及细胞因子风暴等[1]。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是MAS最多见的病因，系统性红斑狼疮（SLE）和成人斯蒂尔病（ASOD）也是常见原因[2]。MAS占继发性HLH的10%-15%，其中sJIA-MAS发病率约10%-40%，AOSD-MAS的发病率也达到约15%[1,3-4]。由于MAS症状隐匿、对疾病认识程度不平衡、早期识别困难，MAS实际发病率可能高于目前认知。面对逐年增多的患者，MAS这一存在潜在致命性的疾病备受大家的关注[1]。临床上MAS诊断主要参照HLH-2004诊断标准，但该诊断标准不适用于MAS的早期诊断，如该标准里的脾肿大、高铁蛋白血症也是活动期sJIA的常见表现，无法作为原发病活动与继发MAS的鉴别标准。此外，sJIA患者活动期常伴随白细胞、血小板及纤维蛋白原的升高，符合HLH-2004诊断标准中血细胞减少及低纤维蛋白原血症时，MAS往往已发展到后期，此时的治疗难度明显增加[1]。
2005年由Ravelli等制定了MAS在sJIA的初步诊断指南，此后于2014年进一步确立sJIA-MAS的分类标准。2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）/国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）发布了sJIA-MAS新分类标准。2009年Parodi等制定了JSLE-MAS的诊断指南，但此诊断方法并未得到广泛运用。KD及JDM合并MAS迄今为止未发布国际公认的诊断建议[1]。其中针对成人患者也制定了HScore诊断标准，是第一个用于诊断继发性HLH的有效评分标准[5]。目前临床诊断主要参考HLH-2004诊断标准及2016年EULAR/ACR/PRINTO发布的sJIA-MAS的诊断标准（表1）[1]。
如上所述，这些诊断标准都存在一定的局限性，所以在真实世界中，持续监测患者参数的相对变化可能是早期识别和诊断MAS的最佳方式[6]。MAS病情进展快、病死率高，应尽早积极干预。实时监测临床及实验室指标的动态变化，早期确诊，积极去除诱发因素及尽早应用免疫抑制治疗，是改善MAS预后的关键。MAS的发病多伴随着原发病的病情活动，此时需要明确治疗的重点及方向，采用的治疗方案以兼顾MAS及原发病活动为主。MAS的治疗应基于包括风湿免疫、血液肿瘤及重症医学等多学科联合的基础上，治疗方案包括传统免疫抑制治疗、新型细胞因子阻断剂及其他辅助治疗。但迄今为止，并没有有效证据支持的MAS治疗指南推荐[1]。MAS一经诊断，大剂量糖皮质激素（GC）冲击疗法是目前国际公认的首选治疗方案。钙调磷酸酶抑制剂环孢素A（CsA）可作为MAS一线治疗，早期联合大剂量GC应用，或作为部分患者激素耐药后序贯联合治疗。当大剂量GC冲击联合CsA治疗无效时，可应用依托泊苷（VP16）治疗[1]。新型细胞因子阻断剂可能对激素及CsA反应不足的MAS有效，如白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂Anakinra、IFN-γ单克隆抗体Emapalumab、CD20单抗、JAK 1/2抑制剂等。Anakinra是治疗sJIA原发病的一线药物，因此治疗MAS的同时对于控制原发病的病情活动也是有益的。一项针对Anakinra治疗MAS患者疗效的回顾性研究[7]，纳入763例患者，其中43例患者临床表现同时符合肝胆功能障碍（HBD）和弥散性血管内凝血（DIC）的定义。患者1:1随机分配接受安慰剂或Anakinra，以2.0 mg/kg/hr静脉注射，持续72小时。该研究结果证实了Anakinra可显著改善MAS特征HBD/DIC的脓毒症患者的28天生存率，但不改变非HBD/DIC脓毒症患者的预后。2020年Eloseily EM等人的回顾性研究报道认为Anakinra对非恶性相关的儿童sHLH/MAS有效，特别是病程早期和有潜在风湿病病因的患者。在没有恶性肿瘤的情况下，早期开始Anakinra治疗sHLH与降低死亡率相关[8]。Emapalumab治疗sJIA-MAS的初步研究结果令人振奋[9]，引起大家的关注。这是一项阶段性研究（NCT03311854），对高剂量GC反应不足至少3天的sJIA（或高度怀疑sJIA）-MAS活动患者使用Emapalumab的开放标签、单臂、国际多中心研究。研究共纳入9例患者，使用Emapalumab 6mg/kg（初始剂量）治疗，然后每3天注射3mg/kg剂量的Emapalumab，直到第15天，随后每周两次注射，持续2周。研究结果证实，在既往接受过治疗的sJIA-MAS患者中使用Emapalumab，可快速有效中和IFN-γ，且治疗期内血浆CXCL 9水平明显下降（图1）。图1：sJIA-MAS患者中使用Emapalumab，血浆CXCL 9水平明显下降MAS患者的所有临床和实验室参数逐渐改善，所有患者均获得CR（即MAS缓解），在治疗过程中GC在所有患者中也逐渐减少（图2）。Emapalumab治疗不良反应的发生率为77.8%（7/9），多为轻度；2例患者发生严重不良反应（22.2%），其中1例为巨细胞病毒（CMV）再激活，可能与Emapalumab治疗有关，经过标准治疗后恢复；未发生Emapalumab减量及不良结局，提示Emapalumab安全可耐受。既往也有一些文献报道了IL-6受体拮抗剂托珠单抗对sJIA-MAS的患者疗效[10,11]，虽然托珠单抗可能有实质性的临床和实验室改变，但有些患者在应用托珠单抗过程中仍会发生MAS，因此目前共识中尚不推荐IL-6受体拮抗剂用于MAS的治疗[1]。其他药物如JAK 1/2抑制剂Ruxolitinib、TNF-α拮抗剂Infliximab、CD20单抗Rituximab等仅有零星的病例报告，还未有临床研究证实其疗效[12-14]。迄今为止，并没有有效证据支持的MAS治疗指南推荐，诊断标准也存在诸多不足，前方之路，道阻且长。尽管不同的药物尝试用于MAS的治疗，但MAS的治疗选择还是十分有限，前方还有很长的路要走。但有Emapalumab、Anakinra以及更多在探索中的新兴药物燃起希望的星星之火，给临床治疗带来信心，相信未来进一步的大样本研究会为MAS照亮一片坦途。
[1]中国医师协会儿科医师分会风湿免疫学组,等.中国实用儿科杂志2020.11;35(11):825-831.[2]噬血细胞综合征中国专家联盟,等.中华医学杂志,2018,98(2):91-95.[3]Jordan MB,et al.Pediatr Blood Cancer.2019 Nov;66(11):e27929.[4]Piero Ruscitti,et al.Autoimmun Rev.2017 Jan;16(1):16-21.[5]Fardet L,et al.Arthritis Rheumatol 2014;66:2613–20[6]Tang S,et al.Semin Arthritis Rheum.2021 Feb;51(1):198-210[7]Shakoory B,et al.Crit Care Med.2016 Feb;44(2):275-81.[8]Eloseily EM et al.Arthritis Rheumatol.2020 Feb;72(2):326-334.[9]Benedetti FD,et al.2019 ACR/ARP Annual Meeting,ABSTRACT NUMBER:L06；Unpublished[10]Schulert GS,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2018 Mar;70(3):409-419.[11]Shimizu M,et al.Pediatr Rheumatol Online J.2020 Jan 10;18(1):2.[12]Wang H,et al.Semin Hematol.2020 Jan;57(1):26-30.[13]Kiuchi Z,et al.Scand J Rheumatol.2019 May;48(3):246-248.[14]Liu AC,et al.Clin Rheumatol.2018 Jan;37(1):93-100.该信息仅作医学和科研参考，不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用。
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