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巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一种继发于风湿免疫病的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH，又被称作噬血细胞综合征）。与原发性HLH及其他继发性HLH相比，MAS在发病机制、临床表现、诊断与治疗方面均存在显著差异，在早期识别和诊断方面也存在诸多困难。因此我们邀请首都医科大学附属北京儿童医院风湿科李彩凤教授详细讲解MAS这一疾病的临床与诊疗特点。
高炎症状态，竟是MAS发生的元凶
MAS是指继发于风湿免疫病的继发性HLH，约占所有继发性HLH的10%~15%[1]，与其他HLH一样，MAS起病急、进展快、可危及生命。在体内高炎症状态下，单核-巨噬系统异常活化，产生体内细胞因子风暴并导致异常的全身快速反应。
李彩凤教授介绍，“MAS的临床表现包含一系列全身多系统受累症状，例如中枢神经系统的颅内高压和脑水肿、呼吸系统表现出白肺、消化系统出血、低血压、循环衰竭、DIC、肝功能异常等多脏器系统损伤，是急重症的情况，而且进展迅速。有些患儿可能4、5个小时后会不治身亡。”
原发病方面，MAS好发于全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、系统性红斑狼疮、幼年型皮肌炎、川崎病、强直性脊柱炎以及自身炎症性疾病等，其中sJIA最容易发生MAS。
MAS的免疫学机制是由IFN-γ驱动M1型巨噬细胞活化，释放大量的肿瘤坏死因子、IL-6、IL-1和IL-18等促炎细胞因子，继而细胞因子和免疫细胞之间相互级联反应，最终形成细胞因子风暴，引起多器官损伤[1]。
“早在上世纪70年代起就陆续有文献报道了MAS的病例“，李彩凤教授介绍到，“早期的观点认为MAS是由药物引起的一系列疾病，随后逐渐认识到MAS是由于单核-巨噬系统异常活化。随着2003年北京儿童医院首次诊断MAS，我们对MAS的认识也在不断地提高。”
早期识别是应对MAS的关键
MAS的诊断和其他类型HLH存在不同，MAS患者体内高炎症状态会造成急性脏器损伤，如果等到患者满足HLH诊断标准再进行治疗则会延误治疗、来不及救治。因此MAS的早诊早治非常重要。
在MAS的早期识别方面，李彩凤教授分享了临床经验，“例如sJIA患者的热型一般表现为弛张热，体温有明显高峰及低谷。患者如合并MAS则会发生高烧持续不断的稽留热，此时患者可出现肝脾肿大、全身淋巴结肿大、皮疹、出血倾向等，另外还可以累及中枢神经系统、呼吸系统、消化系统、循环系统等引起相应临床症状。”
为了早期预警MAS，李彩凤教授为我们总结出5个可行性很高的临床检测项目：
血常规：由于存在噬血现象，动态监测血常规可以观察到白细胞、血小板动态下降；
生化指标：发生MAS时谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、血胆固醇（CHOL）升高、白蛋白降低、钠离子及钙离子降低，对这些生化指标进行监测可帮助诊断MAS；
凝血功能：MAS易发生皮肤黏膜出血、消化道出血，这是由于凝血功能已经出现异常，此时检测凝血功能可发现纤维蛋白原（Fib）明显降低、D-二聚体（D-dimer）和纤维蛋白降解产物（FDP）增高；
血清铁蛋白：铁蛋白对于MAS也是非常敏感的指标，患者此时体内铁蛋白可迅速升高至几千甚至上万；
血沉：当风湿免疫性疾病处于活动状态时血沉会加快，合并MAS时血沉可能恢复正常。
李彩凤教授介绍道，“MAS的诊断标准和其他类型HLH的诊断标准是不完全一样的，MAS的诊断一定要纵向比较患者的各种指标才能更早地进行诊断。“
治疗MAS，唯快不破
李彩凤教授强调，“对于治疗来说，识别MAS非常重要“。疑似并且无法短期进行详细鉴别诊断的患者，积极的治疗也能够挽救生命。
李彩凤教授还提到，“除了早诊早治，对于一些可能发生MAS的患者，如血细胞、生化指标等正在发展的患者，控制炎症和原发病的活动状态、避免疾病向MAS发展也是特别重要的预防措施“。除此之外，预防感染也非常重要。
“IFN-γ在MAS的发生发展过程中起了非常重要的作用，它会刺激巨噬细胞不断活化、分泌细胞因子。抗IFN-γ单克隆抗体（依马利尤单抗）已经上市，用于治疗难治性的原发性HLH。依马利尤单抗在sJIA-MAS中也在进行国际多中心研究，全球入组14例患者，患者接受治疗后CXCL-9（IFN-γ下游产物）下降，两周左右具有明显下降趋势并且持续保持。IFN-γ是很重要的靶点，期待未来上市后能够应用到MAS患者，为他们带来获益。”李彩凤教授表示。
■ 一项探索依马利尤单抗在sJIA-MAS患者中安全性、耐受性、药代动力学和疗效的开放标签、单臂、多中心临床研究（NCT03311854），入组了14例大剂量糖皮质激素冲击3天及以上、并对其他疗法如环孢素A无效的患者，应用依马利尤单抗4周或症状缓解后停药，随后有4周的停药随访期，主要疗效终点为完全缓解。第4周有13例患者达到完全缓解，第8周有11例患者保持完全缓解，并且在治疗及随访过程中合并使用糖皮质激素剂量减少50%及以上，同时观察到所有患者体内趋化因子CXCL9（IFNγ诱导产生的趋化因子，可反应IFNγ水平）的浓度快速下降，2周时9例患者体内CXCL9浓度降至300pg/ml（基线中位值为10883pg/ml），提示依马利尤单抗可以快速中和IFNγ，从而控制MAS活动，且耐受性、安全性良好[3]。
■ 一项依马利尤单抗在MAS患者中应用的全球多中心研究正在进行，中国也有3家研究中心参与，这是一项在Still病继发MAS（包括sJIA和AOSD），或SLE继发MAS的儿童和成人患者中评价依马利尤单抗的疗效、安全性和耐受性、药代动力学及药效学的两队列、开放性、单臂、多中心研究（CTR20221155），期待我国患者疗效和安全性数据的结果。
[1]中国医师协会儿科医师分会风湿免疫学组.儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识之二——全身型幼年特发性关节炎篇[J]. 中国实用儿科杂志, 2020,35(11):831-834.
[2] Ravelli A, Minoia F, Davi S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative[J]. Arthritis Rheumatol, 2016,68(3):566-576.
[3] Efficacy of Emapalumab, an Anti-IFNγ Antibody in Patients with Macrophage Activation Syndrome (MAS) Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (sJIA) Who Had Failed High-Dose Glucocorticoids (GCs). 2022 ACR ABSTRACT NUMBER: L20.
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