作者：傅燕虹1 张文柳2 覃荣山1 秦岭1
通信作者：秦岭，Email：qlhlaa@163.com
作者单位：1广西壮族自治区人民医院认知睡眠中心，广西医学科学院脑与精神疾病研究所,南宁 530021；2柳州市中医医院儿童康复科，柳州 545000
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2024,39(3):235-240.
引用本文：傅燕虹,张文柳,覃荣山,等.儿童青少年睡眠障碍的物理治疗研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2024,39(3):235-240.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20221123-01321.睡眠障碍在儿童青少年中非常普遍，在患有神经发育障碍、精神心理疾病等特殊人群中患病率更高，这对儿童青少年睡眠障碍的治疗提出了挑战。儿童青少年睡眠障碍的治疗方法主要包括认知行为治疗、手术治疗、药物治疗及物理治疗。传统的认知行为治疗费用高、合格的睡眠医师及治疗师数量少、患者依从性低。药物治疗虽然是儿童青少年失眠最常用的治疗方法，但缺少适应证和安全性数据的支持，不良反应多，长期疗效未知。通过磁、电、声、光等物理刺激改变中枢和外周神经活性的物理治疗技术可能为无法获得常规治疗、耐受性差或无效的睡眠障碍个体提供有价值的替代治疗选择或补充治疗方案。现就经颅磁刺激、经颅直流电刺激、光照疗法和高压氧治疗4种临床常见的物理治疗及其在儿童青少年睡眠障碍中的应用进展进行综述，为今后儿童青少年睡眠障碍临床治疗提供科学依据和新思路。儿童；青少年；睡眠；睡眠障碍；经颅磁刺激；经颅直流电刺激；光照疗法；高压氧治疗睡眠障碍在儿童青少年中非常普遍，在患有神经发育障碍、精神心理疾病等特殊人群中的患病率更高，这对儿童青少年睡眠障碍的治疗提出了挑战［1］。儿童青少年睡眠障碍的治疗方法包括认知行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）、手术治疗（扁桃体和/或腺样体切除术是儿童阻塞性睡眠呼吸暂停的一线治疗方法之一）、药物治疗及物理治疗［2-3］。CBT虽然是循证推荐的一级治疗方案，但传统的CBT因费用高、合格的睡眠医师及治疗师数量少、患者依从性低等因素限制了CBT疗法的施行和疗效。药物治疗虽然起效快，但目前尚缺少适应证和安全性数据的支持，且药物治疗不良反应多，长期疗效未知，且可能对患儿神经发育产生影响，药物往往是医师和家长最后的无奈之选［4］。因此，探索有效、安全及可获得的物理治疗是睡眠障碍儿童青少年的迫切需求，物理治疗可能提供有价值的替代治疗选择或补充治疗方案，特别是对那些无法获得常规治疗、耐受性差或无效的睡眠障碍个体。睡眠障碍的物理治疗可分为两大类，一类是以功能恢复为主的运动疗法，包括瑜伽、太极及跑步等；另一类是通过磁、电、声、光等物理刺激改变中枢和外周神经的植入性或非植入性的神经调控技术。常用的非植入性、无创神经调控技术包括经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、光照疗法（light therapy，LT）及高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）等。现就TMS、tDCS、LT及HBOT这4种临床常见的物理治疗及其在儿童青少年睡眠障碍中的应用进展进行综述，为今后儿童青少年睡眠障碍临床治疗提供科学依据和新思路。TMS是一种非侵入性的评估和治疗技术，其是利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），使之产生感应电流改变皮层神经细胞的动作电位,引起一系列生理生化反应从而影响脑内代谢和神经电活动的磁刺激技术。由于具有无痛苦、非侵入、定位准确及安全性高等优点，TMS是目前研究最多、应用最广的无创性神经调控技术之一，已广泛应用于各大精神科、心理科、神经科、康复科、儿科及戒瘾机构等。大量研究报道了TMS治疗成人失眠、不宁腿综合征、嗜睡症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及磨牙症等原发性睡眠障碍的有效性和安全性［5-12］。TMS已被证明可以缓解不同神经和精神疾病中的睡眠症状和睡眠障碍（即共病性睡眠障碍）［13-15］。与成人一样，大多数儿童青少年TMS研究都集中在难治性抑郁症上，有限数量的TMS研究对象主要为患有孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）、注意缺陷多动障碍或抽动障碍等精神疾病和神经发育障碍性疾病的特殊人群［16］。TMS治疗儿童青少年睡眠障碍的研究非常有限，仅5篇报道TMS治疗儿童青少年睡眠影响的相关文献，包括嗜睡症的个案报道1篇［17］、失眠1篇［18］，重性抑郁障碍共病睡眠障碍1篇［19］，ASD共病睡眠障碍2篇［20-21］。
Lai等［17］首次报道了TMS治疗具有发作性睡病样症状的个案。患儿是1例14岁的中国女孩，主要临床表现为白天过度嗜睡、猝倒及昏睡幻觉。研究采用重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)模式，于患儿左侧背外侧前额叶皮质（left dorsolateral prefrontal cortex，L-DLPFC）上给予80%静息运动阈值强度的高频（high frequency，HF）（10 Hz）rTMS刺激，每周5次，连续5周，共25次。rTMS治疗后，患儿白天过度嗜睡和猝厥症状明显改善，Epworth嗜睡量表的得分也显著下降。然而，该研究是描述性的单一病例，且研究未进行多导睡眠监测来确认嗜睡症相关睡眠模式的改变。尽管HF rTMS刺激L-DLPFC可能是嗜睡症患者症状控制的另一种选择，但未来仍需大样本和完善的设计来验证这一结果。
失眠是儿童期最常见的睡眠障碍。刘运洲和张忠秋［18］采用低频（low frequency，LF）rTMS治疗12例平均年龄16岁的失眠体校男生，该研究采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评估失眠症状和睡眠质量程度，PSQI总分越高，睡眠质量越差，研究以PSQI总分≥8分判定为失眠；研究采用被试内设计，在体校男生脑干的中缝核区域（枕骨粗隆下1 cm处）分别施加假刺激、无刺激及磁刺激，比较rTMS刺激后主观感觉、生理及行为的变化；治疗共持续4 d，第 1天晚上为适应时间,第2-4天晚上分别接受无刺激、假刺激及磁刺激3种刺激条件的实验，假刺激和磁刺激在睡觉前30 min开始实施；研究发现，rTMS能够提高患儿主观睡眠质量，改善焦虑状态，治疗后患儿的呼吸、脉率、心率变异性及肢体三维运动的变化均显示其睡眠质量提高。神经影像学研究发现，皮质过度兴奋似乎是失眠患者特有的病理生理学特征［22-23］。因此，TMS可能通过降低唤醒水平从而有助于改善失眠症患者的睡眠。与刘运洲和张忠秋［18］研究方案不同的是，有文献报道TMS治疗成人失眠最常见的刺激部位是 L-DLPFC；尽管荟萃分析显示，与假手术组相比，rTMS对成人失眠患者的主观睡眠质量有积极影响，但对客观睡眠参数的影响有很大异质性，且最佳刺激方案尚不明确［7,24］。
睡眠和抑郁存在双向相关性。研究报道显示，75%的青少年抑郁患儿共病睡眠问题［25］，睡眠的改善应是抑郁症治疗的重要目标之一，但多数研究仅关注抑郁症状，对睡眠相关参数的研究很少。失眠和嗜睡是重性抑郁障碍（major depression disorders,MDD）的常见症状，也是抑郁症治疗的重要干预目标。多项研究证实了TMS治疗青少年抑郁症的有效性和安全性，最常见的刺激方案也同成人，即给予HF（10 Hz）rTMS刺激MDD青少年患儿的L-DLPFC。然而，TMS对抑郁症患儿睡眠问题的影响尚不清楚。Sonmez等［19］采用HF（10 Hz）的rTMS 刺激17例MDD青少年患儿的L-DLPFC，每天1次，连续治疗30次，治疗后随访6个月；研究采用抑郁症状快速评估量表中的嗜睡和失眠分量表评估睡眠，发现rTMS除了改善抑郁青少年的抑郁症状外，还可减少其嗜睡症状，但不能改善其失眠症状；研究认为嗜睡症状的显著改善可能是由于研究中使用的HF rTMS的兴奋性增强作用，而失眠症状的改善可能需要LF（1 Hz）TMS刺激L-DLPFC来获得。
研究显示，44%～83%的ASD儿童青少年同时存在各种睡眠障碍［26-27］。睡眠问题加剧了ASD核心症状的严重程度，影响其预后；对ASD儿童睡眠问题的干预有利于ASD患儿的全面康复和功能改善。两项研究报道了TMS治疗可以改善ASD患儿的睡眠问题［20-21］。Gao等［20］于ASD患儿L-DLPFC和右背外侧前额叶分别给予HF和LF刺激治疗，每周5次，4周为1个疗程，共治疗2个疗程；治疗前后对比发现，ASD核心症状（如触觉和听觉异常、情绪、行为及社会问题）和睡眠问题均有显著改善；研究采用儿童睡眠习惯量表（children′s sleep habits questionnaire，CSHQ）评估治疗前后睡眠问题的改善程度，CSHQ得分越高表明睡眠障碍越严重，结果显示，在第1个疗程结束时，CSHQ总分以及睡眠时间、入睡抵抗、睡前焦虑和日间嗜睡分量表得分均显著减少，提示相应睡眠问题得到了有效改善，且到第2个疗程结束时仍持续改善；而异态睡眠和夜醒2个分量表得分在第2个疗程治疗后也有显著较少。另一项国内随机对照研究于ASD患儿背外侧前额叶皮质给予LH rTMS刺激治疗（每天1 次，每周5～6 次，连续治疗 3 个月），研究发现，与对照组常规治疗（感觉统合治疗+小组智力训练+针灸治疗）比较，rTMS 联合常规治疗（感觉统合治疗+小组智力训练+针灸治疗）可以有效改善ASD患儿的睡眠障碍，缩短入睡潜伏期，增加总睡眠时间［21］。
TMS刺激模式主要分为3类：单刺激模式、rTMS模式及复合刺激模式（θ暴发刺激模式）。rTMS是临床最常用的模式，也是研究最多的模式。本研究检索到的所有5篇文献采用的均为 rTMS 刺激模式。与成人研究结果类似，rTMS治疗儿童青少年睡眠障碍主要采用HF刺激L-DLPFC和/或LF刺激右背外侧前额叶的rTMS方案治疗，但每项研究采用的刺激强度各不相同（25%～120%静息运动阈值）。虽然研究证实了rTMS治疗可以改善儿童青少年睡眠，但研究大多采用自身对照，并未设置假刺激对照，其有效性尚缺少随机对照研究的证实。TMS治疗的效果与刺激的靶点有关，而TMS定位的准确性与采用的定位方法密切相关。本研究检索到的所有5篇文献中，仅3篇文献提到了定位方法，其中2篇采用电极帽进行定位，1篇文献中的部分研究采用磁共振引导下的定位方法。TMS治疗时采用不同的定位方法、不同刺激参数即方案都可能影响研究结果的可靠性和可重复性。因此，为获得科学、客观的研究结果，建议研究者应尽可能详细描述所使用TMS治疗的定位方法、刺激参数（强度、频率、线圈类型、模式、部位）及刺激模式等信息。
尽管TMS被认为具有良好的耐受性和安全性［28-30］，但也会带来一些不良反应的风险。癫痫发作是TMS最严重的的潜在不良反应，但其发生率很低［31-32］，且通常见于既往有癫痫和神经疾病史的易感人群［14］。一项对ASD患儿应用TMS治疗的相关不良反应的荟萃分析结果表明，头痛是TMS治疗最常见的不良反应，其他不良反应包括易怒、瘙痒、面部不适及困倦等，且几乎所有的不良反应均是轻微的，休息或服药后可缓解［33］。现有数据表明，TMS治疗儿童的风险与成人相似［32］。由于儿童青少年的大脑处于发育的特殊时期，TMS治疗对其神经发育的影响尚不完全清楚，TMS治疗的安全性和有效性还需要更多大样本、随机对照及长期随访研究的论证。因此，在对儿童青少年人群进行TMS治疗时，医师和治疗师应该详细询问患儿既往病史及用药史，严格掌握TMS治疗的禁忌证，做好知情告知，密切随访。tDCS是一种通过电极向特定脑区传递恒定低值电流来调节大脑活动的一种无创神经调控技术。tDCS的潜在优势包括易于使用、成本低、便于携带和适合家庭使用、能够与其他治疗方法结合使用，以及不良反应可能性低等。目前关于tDCS调节儿童青少年大脑功能的相关研究，尤其是儿童青少年睡眠方面的相关研究极少，仅1篇tDCS治疗对ASD患儿睡眠影响的文献。该研究是一项前瞻性、平行、单盲、随机对照研究，共纳入中40 例（每组 20 例）2～6岁ASD患儿，研究采用tDCS刺激ASD患儿L-DLPFC，治疗3周后发现tDCS在改善ASD患儿核心症状的同时也能改善其睡眠障碍（治疗后CSHQ总分显著降低，提示睡眠障碍得到改善），且无严重的不良事件发生［34］。但该研究样本量小，且研究仅采用睡眠问卷评估主观睡眠，tDCS对客观睡眠的有效性尚未见研究报道。tDCS长期治疗的有效性目前尚不清楚。
tDCS应用于成人的耐受性和安全性已得到了充分研究［35］。与成人相比，儿童使用tDCS的安全性证据有限，且主要集中在患有脑性瘫痪（简称脑瘫）、癫痫、ASD、注意缺陷多动障碍的特殊人群［35-37］。研究发现tDCS治疗儿童患者并未报告严重的不良反应，大多数研究报告的不良反应是局部皮肤不适症状，包括皮肤红斑、瘙痒、刺痛或轻度灼痛，且这些不良反应通常是轻微和短暂的［35-39］。tDCS在儿科中的应用正在迅速增加，尽管目前多数研究发现tDCS治疗儿童青少年有较好的安全性和耐受性，但鉴于整个儿童青少年期具有独特的神经解剖结构和发育变化，tDCS治疗儿童青少年长期安全性还有待未来随访研究来进一步明确。LT又称明亮光疗法（bright light therapy，BLT），简称光疗。光是机体感知外界昼夜变化最重要的信号，光在调节睡眠和觉醒周期中起非常重要的作用，因此光被用于治疗各种睡眠障碍。LT改善睡眠的机制尚不十分明确。光线通过眼睛和视网膜下丘脑束，将信号投射至机体昼夜节律调控中枢——下丘脑视交叉上核，进而调控睡眠的昼夜节律；此外，光照引起褪黑素的分泌抑制一直被认为是光照影响睡眠的重要机制之一［40］。目前，关于LT改善睡眠的应用，多数研究集中在成年睡眠障碍人群。LT对儿童青少年睡眠障碍的研究非常有限，仅5篇LT改善儿童青少年睡眠障碍的文献［41-45］，其中涉及睡眠节律障碍和失眠的3篇［41-43］，涉及抑郁共病睡眠障碍的2篇［44-45］。
一项随机、双盲、褪黑素安慰剂对照研究纳入了84例平均年龄10岁的褪黑素分泌延迟的慢性入睡性失眠患儿，比较了褪黑素（26例）、安慰剂（28例）及LT（30例）对儿童睡眠的影响，研究发现LT能缩短睡眠潜伏期（睡眠日记）和提前入睡（睡眠日记和体动仪），但其影响较褪黑素弱［41］。虽然褪黑素对儿童和青少年的入睡潜伏期和总睡眠时间有效［46］，但长期应用褪黑素对儿童青少年发育、睡眠质量及心理健康的影响尚不明确，因此，LT可能是一种重要的替代治疗或补充治疗方案。
两项随机对照研究证实了CBT联合BLT改善青少年睡眠时相延迟障碍和失眠症状的有效性［42-43］。其中一项研究随访6个月后发现CBT+BLT联合治疗［每天早上给予1 000勒克斯光照暴露至少30 min（小于2 h），共干预6周］在改善睡眠时相延迟障碍青少年的多项睡眠和日间功能障碍有近期和远期疗效，包括睡眠潜伏期缩短、入睡和起床时间提前、上学日总睡眠时间延长、入睡后醒来时间缩短、嗜睡及疲劳［42］。虽然该研究未设立对照来明确CBT+BLT联合治疗方案中BLT对睡眠时相和失眠的确切疗效和贡献，但研究结果提示了BLT可能是一种重要的补充治疗方案。另一项研究设立了假光疗对照组，通过2个阶段研究发现，单独闪光疗法（觉醒前的2～3 h，每间隔20 s给予1次时长3 s、亮度4 000勒克斯的闪光治疗）或单独CBT治疗对睡眠时间均没有显著影响，但与单独的假闪光疗法+CBT联合治疗相比，闪光疗法+CBT联合治疗使14～18岁青少年的平均入睡时间提前了（50.1±27.5） min，夜间总睡眠时间平均增加了（43.3±35.0） min，并且提高了其就寝依从性［43］。然而，这两项研究均只采用了睡眠日记和睡眠问卷评估主观睡眠指标，尚缺少对昼夜节律（如褪黑素和核心体温）和睡眠相关的客观指标（如体动记录仪）的研究。
LT是治疗成人抑郁症的公认方法，且对调节睡眠也非常有益［47］，但缺少在儿童青少年抑郁症患儿中的研究。两项研究探讨了单独的LT（BLT组）和唤醒疗法联合LT（联合组）对抑郁青少年睡眠的影响。Gest等［44］对62例患有中度至重度抑郁症状的青少年住院患儿进行了为期2周的光疗（每天早上给予10 000勒克斯光照暴露45 min），研究发现BLT组和联合组的抑郁症状均得到缓解，睡眠量表评估的主观睡眠质量均得到提高。另一项研究也发现，与治疗第1周比较，治疗第2周时BLT组睡眠日记评估的主观卧床时间延长、入睡后总觉醒时间减少，但体动记录仪记录的客观睡眠参数无显著改变［45］。两项研究结果表明，LT可以同时改善青少年抑郁症状和睡眠问题，且治疗依从性很高，提示LT作为一种无创、成本效益高且简单的治疗方法，可以联合应用，也可以单独应用。
LT对多种睡眠障碍已被证实显著有效［40］。由于睡眠障碍的类型、严重程度、共患病及患者年龄等各不相同，不同研究采用的光照时间点、光照持续时间及光照强度等参数也均不一致。本研究检索到的5篇LT对儿童青少年睡眠影响的文献中，光照强度范围波动在1 000～10 000勒克斯，光照持续时间多在30～120 min，疗程持续2周以上。2019年一项研究调查了美国正在销售的来自12个厂家的24种光疗设备的参数设置，发现不同设备的光源、光照强度、色温及光照方式等均不相同［48］。目前尚无确定、统一的光照治疗参数和标准，如何制定适合儿童青少年睡眠障碍的光照治疗参数和标准，建立统一规范市场，还需要未来多中心、大样本数据研究证据的支持。
目前LT对儿童青少年的安全性尚缺少研究证实，但对成人LT的研究表明，LT的不良反应通常是轻微和短暂的［49］，常见不良反应包括眼部不适感和头痛［50-51］，在减少光照强度或停止光照后，不良反应通常很快缓解。治疗前可通过病史询问和检查排除相关眼部疾病。HBOT是将患者置于海平面压力（一个绝对大气压）的高压氧舱中间歇地呼吸接近100%氧气的治疗方法［52］。HBOT的主要作用机制是利用高压氧反应，提高患者血红蛋白和血浆中的氧浓度，基于其在压力下的溶解性，增加其向组织更深处输送的扩散梯度，消除组织缺氧，通过多种细胞/分子效应，改善和治疗多种病理过程［53-54］。目前海底和高压氧医学协会已批准的HBOT适应证有14类疾病［54］，儿童青少年中使用HBOT的适应证和成人非常相似［55］。2019年我国中华医学会高压氧分会也发布了关于“高压氧治疗适应证与禁忌证”的专家共识［56］，共识推荐对儿童期的脑瘫、孤独症、精神发育迟滞等神经系统疾病积极实施HBOT。
目前有关HBOT对儿童青少年睡眠障碍影响的研究非常少，仅3项相关研究，均来自国内学者的报道［57-59］。一项研究报道了HBOT可以显著改善高三学生的焦虑和失眠，研究显示，一个疗程治疗后PSQI总分显著下降，到第二个疗程结束后仍持续下降，提示HBOT可改善高三学生的睡眠质量和失眠症状［57］。另外两项研究均报道了HBOT可以改善脑瘫患儿的睡眠质量，包括缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，减少夜醒次数［58-59］。其中Long等［58］观察了HBOT对不同年龄（2～4岁组和4～6岁组）和不同亚型（痉挛型、弛缓型、手足徐动型及混合型）的脑瘫患儿睡眠质量的影响，研究发现，经过10次HBOT可显著改善2～4岁、痉挛型及手足徐动型脑瘫患儿睡眠问题。这三项研究对睡眠疗效的评估采用的均是睡眠量表或自制标准的主观问卷评估，缺少睡眠监测等客观睡眠评估指标的证据。三项研究采用的HBOT方案多为每天1次，每次治疗时间1 h，疗程达20次，治疗的压强范围为0.64～2.00个绝对大气压，这提示2倍以内绝对大气压、持续时间少于2 h的HBOT对儿童相对安全。但HBOT对儿童青少年睡眠治疗有效的最小有效参数（压力和氧浓度）仍然未知，尚缺少随机对照研究的数据。
研究报道HBOT治疗2～6岁脑瘫患儿时，出现了失眠、夜间运动过度、癫痫发作（2/59 例参与者）的不良反应，但这些不良反应均在停止HBOT后缓解，并且超过2周没有癫痫发作后，这些儿童可以再次安全地接受 HBOT 治疗［58］，这提示HBOT治疗脑瘫患儿是安全的。总的来说，HBOT的不良反应发生率非常低，且常可预测。文献报道HBOT期间最常见的2种并发症是幽闭恐惧症和中耳气压伤，二者多发生在加压过程［60］。中耳气压伤的发生可能与解剖结构的差异（儿童咽鼓管小）和儿童不能自动膨胀中耳有关。因此，在对患儿进行HBOT前，医师需严格掌握HBOT治疗的适应证和禁忌证，详细询问患儿疾病史，以排除癫痫、发热、中耳炎、鼻塞、扁桃体炎等疾病，进行必要的眼底与肺部等检查，以首先保障患儿治疗的安全性。综上所述，物理治疗儿童青少年睡眠障碍具有较高的安全性和耐受性，能提高患儿治疗的依从性和父母的接受度。但本研究纳入文献中物理治疗的有效性和安全性证据多来自伴抑郁、ASD、脑瘫等疾病的特殊儿童人群，物理治疗对原发性睡眠障碍的研究证据仍非常缺乏。物理治疗的有效性和最佳治疗方案还有待更多大样本、随机、对照研究的循证证据支持。现有研究表明，物理治疗，尤其是TMS和LT将成为儿童青少年睡眠障碍领域，尤其是治疗共病性睡眠障碍方面非常有前景的替代治疗和/或补充治疗手段。其中，TMS不仅是一种治疗方案，也是一种检测大脑皮质兴奋性的评估工具，TMS联合脑电图和近红外脑功能成像等脑功能技术，在实现精准治疗和探明疾病发病机制方面尤其具有优势。
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