偏头痛与缺血性脑卒中关系的研究进展

【摘要】 偏头痛是临床常见的原发性头痛类型，近年来关于其与缺血性脑卒中关系的研究越来越多。研究表明偏?^痛与缺血性脑卒中风险增加有关，但二者相互关联的可能发病机制尚不十分清楚，可能机制包括皮层扩散抑制、卵圆孔未闭、高凝状态及内皮功能障碍、动脉夹层及遗传因素等。

【关键词】 偏头痛； 缺血性脑卒中； 皮层扩散抑制
【Abstract】 Migraine is a common type of primary headache，and more and more researches on the relationship between migraine and ischemic stroke have been reported in recent years.Studies shown that migraine is associated with an increased risk of ischemic stroke，there is a close relationship between them，but the correlative pathogenesis is still unknow.Possible mechanisms include cortical spreading depression，patent foramen ovale，hypercoagulability，endothelial dysfunction，artery dissection，genetic factors，etc.
【Key words】 Migraine； Ischemic stroke； Cortical spreading depression（CSD）
First-author’s address：Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.039
偏头痛（migraine）与缺血性脑卒中是临床上两种常见的神经系统疾病，均可导致严重残疾及降低患者的生活质量，给全球带来巨大的经济负担和社会生产力损失。2010年全球疾病负担研究显示：偏头痛1年患病率9.3%，排第3位，疾病所致残伤年排第8位，女性患病风险是男性的2.25倍[1]。近年越来越多的研究证明偏头痛与缺血性脑卒中之间存在复杂的相互关系，尤其先兆偏头痛（Migraine with aura，MA）已被证实为缺血性脑卒中和脑白质损害新的危险因素，并且独立于其他传统的脑血管病危险因素[2]。虽然对其发病机制已有很多了解，但二者之间的关系仍然是一个尚未充分明了的问题，十分值得研究。本文就目前关于两者之间相互关联的可能发病机制的最新研究作一简要综述。
1 流行病学研究
偏头痛增加缺血性脑卒中风险已被许多临床研究证实，特别是MA已被证明是缺血性脑卒中的独立危险因素。最近的几项Meta分析均显示偏头痛患者缺血性卒中发生风险明显增加[3-5]。其中一项分析了25个科研机构数据表明，偏头痛明显增加患脑卒中的风险[RR=1.730，95%CI（1.310，2.290），P=0.040<0.05]，ma患者患缺血性脑卒中的相对危险度（rr）是2.16，年轻女性、吸烟、服用雌-孕激素避孕药者罹患脑卒中的风险进一步增加且存在叠加效应。2014年aha sa最新发布的脑卒中一级预防指南强烈建议女性先兆性偏头痛患者应戒烟并行口服雌激素避孕药替代治疗。="">
2 影像学研究
神经影像学的飞速发展使得业内对偏头痛发病机制的认识有进一步的加深，越来越多研究证实偏头痛患者存在脑血流动力学改变及脑白质病变（White matter lesions，WMLs）。Mourand等[6]采用磁共振灌注加权成像研究发现，偏头痛患者发作期相应脑半球区域呈现低灌注状态。另有研究证实偏头痛患者脑白质损伤的风险是非偏头痛人群的4倍，该风险在先兆性偏头痛患者中更显著[7]。Kruit等[8-9]学者通过多次的临床横断面研究发现8%以上的有先兆偏头痛患者存在亚临床颅内梗死灶，梗死灶主要位于小脑和脑干，而且脑白质高信号的风险随偏头痛发作的频率增加而增加，提示是剂量-反应关系，且女性偏头痛患者该风险进一步增高。
3 可能机制
3.1 皮层扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD） 偏头痛神经学说认为偏头痛发作时神经功能的变化是首要的，血流量的变化是继发的，皮层扩散抑制能很好地解释偏头痛先兆症状。CSD指的是刺激脊椎动物大脑皮层后产生的胶质细胞去极化及紧随的超极化形成的扩布性慢波，以2～5 mm/min的速率缓慢向邻近皮层移动，并伴随局部皮质出现扩展性血量减少（spreading oligemia），其结果表现为持续数分钟的弥漫性的皮质充血，随后是更持久和广泛的低灌注[10]。研究表明CSD引起的低灌注可达数小时，局部脑血流量减少20%～30%，达到了脑缺血水平[11]。另有学者提出偏头痛与无症状性梗死有关，这种关联可能是由皮层扩散抑制引起[12]。总之CSD作为先兆偏头痛发生发展中的一个重要机制，已被越来越多的实验证明其为偏头痛与缺血性脑卒中之间的关联因素之一。
3.2 卵圆孔未闭 卵圆孔的形成在胚胎发育至第40天左右，是胎儿时期的血液的正常通道，一般在生后1年内达到解剖上的闭合，若大于3岁的幼儿卵圆孔仍不闭合称卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）。卵圆孔未闭是目前成人中最为常见的先天性心脏异常，20%～25%的卵圆孔不完全闭合[13]。长期以来人们认为卵圆孔未闭一般不引起两房间的分流，对心脏的血流动力学并无影响，然而近年来的许多研究表明，PFO被认为是中青年人不明原因卒中的危险因素，同时也发现卵圆孔未闭与偏头痛的发病有关[14-15]。有学者认为PFO的存在使得心脏右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的发生率增加，来自右心或静脉系统的微栓子直接进入动脉系统形成反常栓塞（paradoxical embolism，PE）是其导致偏头痛和缺血性卒中的可能机制[16]。Nozari等[17]向小鼠颈动脉循环中注入特殊物质或空气栓子，发现微栓子可致局部脑皮质血流低灌注诱发CSD和偏头痛发作。虽然有实验证明PFO封堵术可以缓解偏头痛症状及减少发作频率，但最近的一项在107例伴先兆偏头痛和卵圆孔未闭的患者中进行的随机试验表明，PFO封堵治疗尚不能有效治愈偏头痛[18]。另有学者进行的一项多中心随机研究亦未能证实封堵术联合抗血小板聚集治疗在预防卒中方面具有优越性[19]。AHA/ASA卒中一级预防指南也未推荐PFO封堵术用于偏头痛患者脑卒中的预防手术，关于PFO与偏头痛及缺血性脑卒中的关系还需进行更大样本量、更长随访时间的研究。 3.3 凝血功能及?绕すδ芤斐? 传统血管学说认为偏头痛是原发性血管疾病，而偏头痛患者的血小板活化增强、高凝状态及内皮功能障碍在细胞水平上为偏头痛与脑卒中之间提供了关联。研究发现阿司匹林对偏头痛患者比健康志愿者有更高的血小板抑制性[20]。偏头痛发作期间血浆D-二聚体和半乳糖凝集素3在偏头痛组较健康对照组增高，这可能与偏头痛患者存在血液高凝状态和神经源性炎症相关[21]。最近的哈佛医学院一项系统分析确定了38个新的偏头痛易感性基因座，可以编码血管和平滑肌肌肉组织，再次表明内皮细胞在偏头痛病理生理机制中起着非常重要的作用[22]。然而一项纳入27个符合标准的研究机构数据的系统评价没有得出凝血及内皮功能障碍与偏头痛关系的确切结论[23]。所以更大样本量的、多中心的联合研究相关标志物的调查是必要的，以确切评价偏头痛与凝血及内皮功能异常之间的关系。
3.4 颈动脉夹层 颈动脉夹层（cervical artery dissection，CeAD）是隐源性卒中的另一个重要病因。近期的一项荟萃分析显示，偏头痛患者比普通人发生颈动脉夹层风险增高1倍[OR=2.06，95%CI（1.33，3.19）]，肯定了偏头痛更常见于颈动脉夹层的患者[24]。一项纳入1700例脑卒中患者研究表明，合并偏头痛的脑卒中患者合并颈动脉夹层风险更高，但其机制尚有待证明[25]。颈动脉夹层患者血循环中存在的微栓子导致的动脉栓塞或血流动力改变可能是缺血性脑卒中与偏头痛共同的发病机制。
3.5 遗传因素 近年来，遗传性因素在参与偏头痛发病过程中所起的作用已成为研究热点，如家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM）、常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），其临床特征常同时合并偏头痛及脑卒中。FHM的致病基因有3个：CACNAlA、ATPlA2、SCNlA基因，这三个基因突变都可导致突触间隙中离子环境紊乱，使神经元过度放电伴随皮层扩散抑制的诱发。通过对携带有致病突变的人类FHM1基因小鼠的研究发现其更易表现出连续性缺血诱导的CSD，脑组织缺血易感性增加[26]。CADASIL是由位于19号染色体的NOTCH3基因突变致血管平滑肌细胞变性的小血管疾病，与FHM1小鼠相似，在携带有NOTCH3 R90C基因的小鼠中发现其大脑CSD阈值的降低增加对脑缺血的易感性[27]。一项Meta显示，合并亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T，TT型多态性与先兆偏头痛明显相关，同时也发现血管紧张素转化酶ACE基因的DD型多态性与先兆偏头痛有关联，血管紧张素转化酶在参与调节血压和血管舒缩方面具有重要的作用[28]。
关于偏头痛与缺血性脑卒中二者之间关联的临床研究越来越多，先兆性偏头痛已被证实为缺血性脑卒中独立危险因素。目前主要有以下几种可能机制：（1）CSD作为偏头痛的发病机制使脑组织缺血易感性增加；（2）偏头痛与缺血性脑卒中存在共同的脑血管病危险因素：PFO、高凝状态及内皮功能异常、颈动脉夹层等；（3）偏头痛与缺血性脑卒中可能存在共同的遗传背景：FHM和CADASIL均有CSD易感性的增加，MTHFR及ACE基因多态性与MA相关等。总之，期待更多的大型临床随机对照实验来进一步探索偏头痛和脑卒中之间的发病机制。
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（收稿日期：2017-03-16） （本文?辑：周亚杰）