偏头痛（migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛，且多发生在偏侧头部。该病可合并自主神经系统功能障碍，表现为恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。偏头痛是世界范围内常见的致残性疾病，对社会经济及个人造成重大负担。在2015年全球疾病负担调查中，偏头痛在50岁以下人群中失能原因排第三。作为一种复杂性和多变性疾病，目前偏头痛的药物治疗均为对症治疗，而且并非对所有患者均有效。因此需要积极探索有效的个体化治疗方法。近年来研究表明偏头痛与卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）存在一定联系，偏头痛在PFO患者中发病率高于普通人群，但尚不清楚两者之间是否为因果关系或共病关系。PFO是成人心房内血液由右向左分流（right-to-left shunt，RSL）最常见的原因，它可以使全身静脉代谢产物绕过肺循环直接进入脑动脉，这有可能成为易感个体偏头痛的触发因素。目前研究PFO与偏头痛之间的联系已经成为偏头痛研究领域的热点，这对探索偏头痛治疗具有重要意义。本文对PFO和偏头痛的联系机制以及PFO封堵术对偏头痛影响的相关研究进展进行综述。
1.1 偏头痛的现状及分类 迄今，偏头痛仍是一种难以完全治愈的神经系统疾病，全球患病率为10％-13％。目前国际头痛分类第三版将偏头痛分为六大类，包括有先兆偏头痛、无先兆偏头痛、慢性偏头痛、偏头痛并发症、很可能的偏头痛以及可能与偏头痛相关的周期综合征。无先兆偏头痛是最常见的偏头痛类型，是具有特征性头痛特点和相关症状（如恶心、呕吐、畏光、畏声）的临床综合征；有先兆偏头痛主要以头痛发生前出现短暂并可逆的局灶性神经症状为主要表现（如视物出现闪光，偏身感觉障碍，肢体无力等）。有先兆偏头痛和无先兆偏头痛为偏头痛的两大主要类型，慢性偏头痛多由此两者发展而来，表现为每月头痛天数超过15d，持续3个月以上，且每个月至少8d有偏头痛的典型特征。偏头痛发作时可出现脑梗死、癫痫等并发症。偏头痛患儿则可能出现周期性呕吐综合征。各类偏头痛发作时均严重影响患者的日常活动，给患者带来极大的经济、生活和心理负担。
1.2 偏头痛的发病机制 偏头痛发病机制至今尚未完全阐明。现已提出的主要学说包括三叉神经血管反射学说、皮层扩布性抑制学说（cortical spreading depression，CSD）、血管源学说、神经学说。目前较为公认和完善的偏头痛发病机制学说是三叉神经血管反射学说和CSD。三叉神经血管反射学说阐述了三叉神经血管系统中神经、血管、神经递质三者间的相互联系，其核心内容为神经源性炎性反应及痛觉敏化，较好地解释了偏头痛临床症状发生机制。CSD目前被认为是偏头痛先兆发生的重要机制，其主要阐述了大脑皮层一种短暂性的由兴奋到抑制的缓慢而持续的扩散现象。不过，对于CSD如何激活三叉神经血管系统引发偏头痛的机制目前仍不清楚。
2.1 PFO的形成与分类 近年来发现，PFO患者发生偏头痛、不明原因的脑卒中、外周动脉栓塞、减压病等风险较健康人成倍数增高，因此PFO引起了研究者日益广泛的关注。PFO在人群中的发生率约为25％，是最常见的心脏解剖结构异常。卵圆孔是胚胎时期的一个生理性通道，出生后两隔相互靠近、粘连、融合而逐渐形成永久性房间隔，胎儿出生时，随着右心房压力降低，左心房压力高于右心房，卵圆孔通常功能性闭合，1年后达到解剖上闭合。若大于3岁的幼儿卵圆孔仍未闭合则称为PFO。根据残留卵圆孔直径大小，通常将PFO分为大PFO（≥4mm）、中PFO（2.0-3.9mm）和小PFO（≤1.9mm）3种类型。
2.2 PFO的诊断 PFO主要通过超声诊断，目前临床所用超声检查主要包括经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）、经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）和对比增强经颅多普勒超声声学造影（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD）。
2.2.1 TTE：TTE是诊断PFO最常用的方法，具有经济、方便等优点，但灵敏度较低。
2.2.2 TEE：TEE可以清楚地显示房间隔结构，PFO的形态、大小等结构特点，并能够区分由PFO、心脏房间隔缺损和肺内动静脉畸形所致的RSL，是检验PFO的金标准，但是此项检查操作要求较高，且为半侵入性检查，受到镇静需求、患者不适以及各种食管病变禁忌的限制，而且风险较高。
2.2.3 cTCD：cTCD是一种高度敏感的检查方法，敏感度远高于TTE和TEE，该方法经济且易于实施，因此是目前筛选PFO的首选方法，但是它难以区分心脏内血液分流和肺内动静脉分流。cTCD结合注射声学对比剂检测RLS，将cTCD超声检查探头置于声窗（如经颞叶、眶下或枕下窗）中，将造影剂（9mL生理盐水和1mL空气）注入肘前静脉，在平静呼吸及Valsalva状态下检测，10s内出现微气泡信号为阳性，即代表可能存在PFO。目前，根据微气泡数量可以对PFO导致的分流程度进行分级（表1），指导临床医生判断是否需要干预治疗。
目前，临床检查不能诊断PFO。PFO的确诊应在经过cTCD检查筛选后再结合TEE检查达成，两者联合应用可以提高对PFO诊断的准确率。
因不同类型偏头痛发病率及相关资料的限制，本研究基于有先兆偏头痛与无先兆偏头痛两大主要类型进行分析。1998年，DelSette等发现偏头痛患者的PFO发生率为41％，而正常对照组的PFO发生率为16％，偏头痛患者PFO发生率显著增高（P＜0.005），从而第一次提出偏头痛与PFO之间存在联系。此后，两者关系的研究逐渐成为偏头痛领域的热点。Lamy等在一项包括581例青年脑卒中患者的队列研究中发现，有267例患者患有PFO，其中27％的患者合并偏头痛；而无PFO患者的偏头痛发生率为14％，Logistic回归分析显示，PFO与偏头痛具有相关性（OR=1.75，P=0.02）。Sztajzel等调查发现，PFO患者中有先兆偏头痛的患病率高于无PFO的患者（36％比13％，P=0.03）。不仅偏头痛在PFO患者中患病率增加，PFO在偏头痛患者，尤其是有先兆偏头痛中的患病率也增加。Schwerzmann等对93例有先兆偏头痛患者和93例健康对照者进行了TEE检查，PFO的检出率分别为47％和17％（P＜0.001），也支持PFO可能导致先兆偏头痛发作的假设。Schwedt等对18篇关于PFO与偏头痛的文献进行了系统综述，分析结果显示PFO患者偏头痛患病率为22.3％-64.3％（OR=5.13，P＜0.05）；偏头痛患者PFO患病率为39.8％-72.0％（OR=2.54，P＜0.005），也支持PFO与偏头痛之间存在相关性。以上数据提示，PFO与偏头痛有明显相关性，并且在患有先兆性偏头痛的患者中PFO更为普遍。然而，也有研究数据不支持这一观点。KahyaEren等的一项大型前瞻性病例对照研究对415名受试者进行评估，并未发现偏头痛组（n=203）和健康对照组（n=212）PFO患病率存在差异（42％比44％，P=0.61）。
有先兆偏头痛与PFO的分流程度也受到研究者的关注。Wilmshurst等报道了在有先兆偏头痛合并PFO的患者中II级分流占4％（与一般人群中的患病率相同），III级分流占25％，IV级分流占53％，均明显高于一般人群。Jesurum等研究发现，与仅患PFO患者比较，有先兆偏头痛合并PFO患者IV级分流发生率更高（Z=-0.26，P＜0.01）。Wang等通过对比有先兆偏头痛患者与健康对照组PFO的检出率，发现IV级分流在有先兆偏头痛组检出率明显高于健康对照组（32.1％比6.4％，P＜0.001）。上述研究结果显示PFO所致的IV级分流与有先兆性偏头痛联系更为密切。然而Chambers等的研究表明，35％的偏头痛合并PFO患者有III-IV级分流，有无先兆存在的两类患者中分流情况并无明显差别（P=0.143）。
4.1 血栓反常栓塞学说 正常情况下，微小的静脉血凝块或血小板聚集体会通过肺循环被过滤。当存在PFO时这些微小栓子会绕过肺循环直接进入动脉，从而引起动脉的短暂闭塞，导致动脉供血区的低灌注，成为偏头痛的触发因素。Nozari等的动物实验支持微栓子可以在不造成脑梗死的情况下引起CSD，从而引发偏头痛，但其机制尚不明确。通过该假说可以解释抗血小板药物和抗凝药物在一定程度上可以减少偏头痛发作的现象。然而也有研究发现，在同时患有PFO和偏头痛的患者中存在视觉先兆和高半胱氨酸血症者的比例明显增高（P＜0.001），这可能意味着并非所有PFO患者都有微栓子的存在。
4.2 血管活性物质学说 血管活性物质（5-羟色胺、降钙素源基因相关肽等）可以介导中枢痛觉信号的传递，参与偏头痛发生的机制。正常情况下，这些血管活性物质会被肺毛细血管中的单胺氧化酶灭活，不会进入动脉血。而PFO使这些血管活性物质绕过肺并直接逃逸到全身循环，从而以高浓度进入脑循环并作用于三叉神经节细胞，参与硬脑膜神经源性炎性反应，继而诱发偏头痛。
4.3 其他机制 有研究发现心房分流符合常染色体显性遗传，部分家庭有先兆偏头痛与心房分流的遗传方式相似。2018年，Armando等的个案报道显示，1个经父遗传的异常突变基因ATP1A2与偏头痛的先兆有关，而PFO可能作为ATP1A2基因突变的一个表现型。赵静等发现，当右向左分流存在时会导致心房内压力失衡，心房钠尿肽分泌增多，更易引起偏头痛发作。还有研究发现，偏头痛患者的PFO分流程度越大，脑血流自动调节功能受损越明显，因此动态脑血流调节受损可能在PFO与偏头痛之间起连接作用。
Wilmshurst等最初通过PFO封堵术治疗潜水员的减压病。目前，经皮PFO封堵术已经十分成熟，然而关于PFO封堵术治疗偏头痛的研究仍有限，PFO封堵术用于缓解偏头痛也尚存争议。有研究表明，PFO封堵后偏头痛缓解率高达50％-80％。2010年，Butera等对11项观察性研究进行了荟萃分析，结果显示PFO封堵后，46％的患者偏头痛得以完全缓解，83％的患者症状明显改善。上述结果表明PFO封堵可以明显改善偏头痛症状。Kanwar等对20项观察性研究的荟萃分析显示，PFO封堵后偏头痛完全缓解的概率为46％，明显改善的概率为78％。2017年的一项Meta分析显示，81％的先兆偏头痛患者症状显著改善，而无先兆偏头痛患者改善率仅为63％。有研究指出先兆的存在可作为PFO封堵后改善偏头痛症状的预测因子。He等通过对PFO合并偏头痛患者进行为期5年的随访观察发现，PFO封堵组与非封堵组相比，头痛影响测验评分（HIT-6）显著增高（P=0.002）。PFO封堵后偏头痛可长期有效地缓解。2018年，一项针对三项大型随机对照实验的荟萃分析显示，与对照组比较，封堵组偏头痛完全缓解情况差异没有统计学意义，但偏头痛每个月发作频率明显减少。但是，上述研究均会受到患者对头痛程度的回忆偏差，手术所带来的安慰效应，以及围手术期所用抗血小板治疗药物的影响，从而存在一定程度的偏倚。
在PFO封堵治疗偏头痛的研究中，PREMIUM与PRIMA试验中均有6例发生不良事件，包括一过性房颤、晕厥、血肿及静脉炎，MIST试验则有16例发生不良事件，推测这可能与手术采用封堵器不同有关。有研究表明，Amplatzer封堵器安全性高于STARFLexsepta封堵器。目前我国仅Amplatzer封堵器及国产封堵器应用于临床。PFO封堵虽然会发生心律失常、静脉炎、腹膜后出血、主动脉侵蚀、封堵器血栓等并发症，但发生率低，并且多为一过性可愈并发症，而且封堵手术后常规服用抗血小板药物预防设备性血栓，会进一步降低远期脑卒中风险，所以封堵术相对安全。2015年《卵圆孔未闭处理策略中国专家意见》推荐，当存在顽固性或慢性偏头痛合并PFO，并且分流程度为中至重度时，可以作为PFO封堵治疗的适应证。2016年Tariq等通过对23项研究的证据质量审查分析指出，尚没有高质量证据支持偏头痛患者需要常规检测PFO，经皮封堵PFO术并不能显著降低偏头痛的严重程度。结合以上研究结果，2017年中国专家共识未再推荐PFO封堵术治疗偏头痛，因此不建议将PFO封堵术作为偏头痛患者的常规治疗。
综上，迄今为止，PFO和偏头痛之间的关系仍存在争议，PFO封堵后对缓解偏头痛的影响以及PFO参与偏头痛的机制也尚未明确，PFO封堵术目前尚不能作为是一种可行的替代疗法。因此，药物和生活方式干预措施仍然是预防偏头痛的主要方法。在之后的研究中，应该积极地寻求多领域的合作进行大样本、多中心、随机双盲试验验证偏头痛与PFO之间相关的机制及其治疗。
中国神经免疫学和神经病学杂志 2020年7月第27卷第4期
作者：宋维伟 陈金波 郑海非（滨州医学院附属医院神经内科）田荣娜（滨州医学院附属医院骨关节外科）
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