1非致残性缺血性脑血管事件（Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events，NICE）及高危非致残缺血性脑血管事件（High-risk NonDisabling Ischemic Cerebrovascular Events，HR-NICE）的定义及产生背景
1.1 定义
NICE指发病后未遗留显著残疾的缺血性脑血管事件。包括以下3类人群：①短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）；②轻型缺血性卒中（minor ischemic stroke）（以下简称为轻型卒中）；③症状迅速缓解，未遗留残疾的缺血性脑血管事件。
存在下列情况之一者，视为HR-NICE：①发病时间小于24h的高危TIA（ABCD2≥4分）和轻型卒中；②急性多发性脑梗死；③颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄≥50%。
注意：①由于目前尚不统一，根据以往临床研究结果，轻型卒中可定义为：A.美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≤3分；B.NIHSS评分≤5分；C.改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≤3分中的任意一种。②症状迅速缓解，未遗留残疾的缺血性脑血管事件定义为：发病时症状重，但就诊时症状缓解为TIA或轻型卒中。③急性多发性脑梗死定义为计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示2个及以上新发梗死病灶。
1.2 产生背景
在病理生理上，TIA和轻型卒中是一个连续动态演变的过程，因此早期区分两者的意义并不重要。TIA与轻型卒中有相似的流行病学特征，表现为早期卒中复发风险高。TIA与轻型卒中有明确的早期强化抗栓治疗降低卒中复发风险的循证医学证据。目前急性血管再通治疗如静脉溶栓治疗和血管内机械取栓治疗，往往将NICE人群（NIHSS评分≤5）剔除在外。
1.3 HR-NICE是我国卒中预防的最佳防控人群
我国是世界上卒中负担最重的国家之一，HR-NICE有庞大的人群基础，根据基于社区人群的中国成人TIA流行病学研究，中国人口标化TIA患病率高达2.4%，据此推算中国TIA现患人群数量高达2390万。中国国家卒中登记II（China National Stroke Registry II，CNSR II）数据显示，缺血性卒中比例为85%，其中轻型卒中比例占缺血性卒中人群46.4%。考虑我国的经济发展水平、人群健康素质及面临的防治任务，应把HR-NICE作为最为重要的防治人群，也是目前脑血管病的最佳防控窗口人群。
推荐意见：
1. 建议将TIA、轻型缺血性卒中和症状迅速缓解，未遗留残疾的缺血性脑血管事件统称为非致残性缺血性卒中。将存在下列情况之一者，视为HR-NICE：①发病时间小于24 h的高危TIA（ABCD2≥4分）和轻型缺血性卒中；②急性多发性脑梗死；③颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄≥50%。（IIa级推荐，C级证据）
2. 鉴于HR-NICE早期卒中复发风险高，建议将HR-NICE早期防治作为国家卒中防控的重要窗口。医护人员应重视HR-NICE人群的管理及防治。（IIa级推荐，C级证据）
2.1 NICE的早期风险评估
多种因素能够预测NICE的早期卒中复发风险，主要分为临床预测因素、影像预测因素以及生物标志物预测因素3类，以临床及影像评估研究最为丰富（表1，2）。
临床预测因素：NICE的风险预测模型较多，如卒中预后评估工具（SPI）、Essen卒中风险评分（ESRS）、Hankey风险评分、LiLAC风险评分、California风险评分以及ABCD评分系统等。其中以ABCD2评分为代表的ABCD评分系统应用最为广泛。ABCD2评分能够很好地预测非致残性缺血性卒中的卒中发生风险，并在中国人群中得到验证。
影像预测因素：研究表明，在建立于临床症状及病史基础上的ABCD2预测模型中增加影像学指标可以大大提高预测效果，如果NICE出现新发脑梗死（特别是多发梗死），计算机断层扫描血管造影术（computed tomography angiography，CTA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）检查提示颅内外动脉狭窄或闭塞等，均提示患者卒中复发风险高。
生物标志物预测因素：血中的某些分子标志物水平升高，如超敏C反应蛋白（highsensitive C-reactive protein，hs-CRP）、可溶性CD40配体（soluble CD40L ligands，sCD40L）、脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）以及糖化白蛋白（glycated albumin，GA）等也可预测卒中复发风险。
因此，对于NICE患者应尽早完成风险评估，评估手段应考虑医疗机构硬件条件，评估流程见图1。
2.2 NICE的早期综合干预
传统观点认为TIA和轻型卒中是“良性、可逆性脑缺血综合征”，复发风险低于完全性、致残性卒中。然而，研究表明，TIA患者早期发生卒中的风险很高，7d内的卒中风险为4%-10%，90d卒中风险为10%-20%（平均11%），其中，ABCD2评分≥4分的高危患者90d复发风险高达14%以上；轻型卒中90d复发风险为18%。而急性卒中90d内复发的风险为2%-7%（平均为4%），显著低于TIA和轻型卒中患者。因此，TIA（特别是ABCD2评分≥4分的高危人群）和轻型卒中是严重的、需紧急干预的“卒中预警”事件，是最为重要的急症，同时也是二级预防的最佳时机。
研究显示，对NICE进行早期干预能够显著降低卒中复发风险。EXPRESS（Early Use of Existing Preventive Strategies for Stroke）研究表明，尽早积极干预，可比延迟干预显著降低TIA和轻型卒中患者90d卒中复发风险达80%，并且与延迟干预相比，早期干预并没有增加颅内出血或其他出血风险。另外，早期积极地强化干预可显著减少患者的住院天数、住院花费和6个月的致残率。SOS-TIA研究中所有确诊TIA或可能TIA患者均接受卒中预防项目，经过24h TIA门诊启动紧急干预，结果同样显著降低了卒中复发风险。英国TIA专病门诊及其他研究也证实，门诊早期诊治，能够大大降低TIA卒中复发风险。
推荐意见：
1. 建议对NICE患者进行早期系统评估，评估指标包括临床、影像以及分子标志物，评估手段应考虑医疗机构硬件条件。（IIa级推荐，B级证据）
2. 建议对于HR-NICE患者建立综合防治体系及专病管理模式，尽早期干预治疗。（IIa级推荐，B级证据）
3.1 二级预防治疗
EXPRESS与SOS-TIA研究结果表明，对HR-NICE进行早期危险因素防治，可能降低早期的卒中复发风险。同时TIA.org登记研究也表明，长期指南指导下二级预防治疗可以大大减少HR-NICE的卒中复发风险。具体的二级预防策略和缺血性脑血管病二级预防并无差异，详见《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》。有一些特殊人群需个体化治疗，本指南单独列出如下。
胰岛素抵抗
研究表明，伴有胰岛素抵抗患者的卒中发生风险显著升高，且伴有胰岛素抵抗的急性缺血性卒中患者溶栓后预后不良。最新公布的卒中胰岛素抵抗干预研究（Insulin Resistance Intervention after Stroke，IRIS）表明，对于伴有胰岛素抵抗的非糖尿病缺血性卒中或TIA患者，糖尿病药物吡格列酮较安慰剂更有可能降低其卒中或心肌梗死（myocardial infarction，MI）的风险。但该治疗会出现体重增加、水肿以及需要手术或住院治疗的骨折的风险，因此要个体化治疗。
颈动脉狭窄
目前，颈动脉内膜剥脱术（ carotid endarterectomy，CEA）和颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）已成为症状性颈动脉狭窄除内科药物治疗外的主要治疗手段，并被指南推荐。对北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验研究（North American Symptomatic Carotid Endar terectomy Trial，NASCET）及欧洲颈动脉外科试验研究（European Carotid Surgery Trial，ECST）等研究结果的进一步分析发现，在HR-NICE患者发病后2周内早期施行CEA能够显著降低发病30d内的卒中风险及死亡率，且出血风险低。而颈动脉血供重建内膜剥脱术对比支架置入术的随机临床试验（Carotid Revascularization Endarterectomy vs Stenting Trial，CREST）提示CEA与CAS手术在治疗症状性颈动脉狭窄短期与长期疗效相当，因此对于HR-NICE患者如有适应证，应提早行CEA或CAS手术。
推荐意见：
1. 对于伴有胰岛素抵抗的非糖尿病HR-NICE患者可以根据个体化情况给予口服吡格列酮预防卒中复发，但要注意治疗带来的体重增加、水肿及骨折风险。（IIa级推荐，B级证据）
2. 对于存在CEA或CAS的治疗指征的HR-NICE患者，如果无早期再通禁忌证，应在2周内进行手术。（IIa级推荐，B级证据）
3.2 抗栓治疗
目前抗栓治疗已经成为TIA和缺血性卒中的标准治疗方案，由于以往二级预防指南已经详细描述了抗栓治疗的循证医学证据，本文不再赘述，仅罗列NICE相关的循证医学证据。
3.2.1 非心源性HR-NICE的抗血小板治疗
阿司匹林+氯吡格雷
快速评估卒中和TIA以预防早期复发研究（Fast Assessment of Stroke and Transient Is chaemic At tack to Prevent Early Recurrence，FASTER）针对NICE人群探讨了阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗和阿司匹林单药治疗，观察并比较了90d的临床预后情况。由于入组样本量小，该研究未发现早期双联抗血小板治疗降低卒中复发的绝对风险，但双联抗血小板治疗组颅内出血风险未显著增加。氯吡格雷用于高危急性非致残性脑血管事件人群研究（Clopidogrel in Highrisk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）入组5170例发病时间在24h内的非心源性HR-NICE患者。患者被随机分配为两组：①联合应用氯吡格雷（首次300 mg负荷量，继以75mg/d）与阿司匹林（75mg/d）治疗21d，之后单独应用氯吡格雷（75mg/d）至90d；②阿司匹林（75mg/d）90d。比较两组90d治疗的有效性及安全性。结果显示，相对于阿司匹林单抗治疗，双抗治疗能够显著减少90d的卒中发生风险，未增加出血风险，且双抗治疗的获益可持续一年，未出现心血管病双抗治疗中常见的氯吡格雷停药后反跳现象。需要注意的是，CHANCE方案并不针对心源性栓塞性HR-NICE，且研究中排除了高危出血风险患者，故在实际应用中应权衡出血与获益。
由于CHANCE研究纳入的受试对象全部为中国人群，因此双抗应用的全球化推广仍受到质疑，仍在美国进行中的新发TIA和轻型卒中血小板抑制研究（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke Trial，POINT）与CHANCE研究设计类似，但在入组患者方面与CHANCE研究略有不同，其使用的氯吡格雷的负荷剂量更高，患者发病时间在12h以内，而不是24h，且入组人群均为西方人群。POINT研究将在西方人群中验证双抗治疗是否有效。最新荟萃分析指出，双抗治疗的获益可扩大至发病3d的缺血性卒中患者，并可扩大到西方人群，但仍需等待POINT研究结果。
目前，大量系统分析表明，短程阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗TIA及卒中相对于单联抗血小板治疗的疗效显著且不增加出血风险。
新型抗血小板药
替格瑞洛对比阿司匹林治疗急性卒中/TIA预后研究（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）针对HR-NICE人群，探讨了替卡格雷单药对比阿司匹林单药治疗的有效性及安全性。结果显示，尽管替卡格雷对比阿司匹林能够降低缺血性卒中事件，但主要临床终点（卒中、MI和死亡）两种治疗方式差异均无显著性。但替卡格雷对比阿司匹林并不增加出血风险。
抗凝治疗
华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄研究（Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial，WASID）以伴有症状性颅内动脉狭窄的NICE患者为主要研究对象，结果提示与阿司匹林相比，在伴有颅内动脉狭窄的轻型卒中或TIA患者中应用中等强度华法林的不良事件发生率更高，安全性不及阿司匹林。
主动脉弓相关卒中风险研究（Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial，ARCH）针对伴有主动脉粥样硬化斑块（存在大于4mm的主动脉弓斑块而无其他明确血栓来源）的NICE人群，比较了阿司匹林联合氯吡格雷治疗和华法林单独治疗[维持国际标准化比值（international normalized ratio，INR）2-3之间]对联合血管性事件（脑梗死、MI、血管性死亡及颅内出血）的预防作用。由于样本量不足，两种治疗方案中主要终点事件发生率差异无显著性。但相对于华法林抗凝治疗，双联抗血小板治疗有增加获益的趋势，且减少血管源性死亡。两种治疗下出血风险一致，差异无显著性，仍需进一步研究。
推荐意见：
1. 对于非心源性NICE患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中复发及其他心血管事件的发生。（I级推荐，A级证据）
2. 发病在24h内的非心源性HR-NICE患者，应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d（氯吡格雷首日负荷量300mg），随后氯吡格雷单药治疗（75mg/d），总疗程为90d。（I级推荐，A级证据）
3. 对于伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的NICE患者，口服抗凝药物与阿司匹林联合氯吡格雷药物治疗效果的比较尚无肯定结论。（IIa级推荐，B级证据）
3.2.2 心源性HR-NICE的抗凝治疗
心源性脑栓塞是心房颤动的重要并发症。研究表明，心房颤动患者口服华法林抗凝治疗能有效预防缺血性卒中，使卒中发生风险下降60%以上。因此，若无禁忌证，理论上所有发生过卒中事件的心房颤动患者都需要长期口服抗凝药物治疗，但在临床实践中，心房颤动患者的华法林使用却存在严重不足。
针对心源性（伴有非瓣膜性心房颤动）HR-NICE人群的二级预防抗凝治疗研究较少。欧洲心房颤动试验（European Atrial Fibrillation Trial，EAFT）指出，与安慰剂相比，华法林能明显降低HR-NICE的联合终点事件（血管性死亡、MI、卒中或系统性栓塞），年卒中风险从12%降低至4%。
推荐意见：
对伴有非瓣膜性心房颤动的HR-NICE患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0-3.0。（I级推荐，A级证据）
3.3 溶栓治疗
患者病情轻微而排除在阿替普酶（alteplase，rt-PA）静脉溶栓治疗之外的缺血性卒中患者中，约30%预后不良，提示应重视对该类患者的评估和关注，以筛查可能从溶栓获益的患者。
针对NICE人群进行溶栓治疗的研究很少，替奈普酶治疗动脉闭塞的轻型卒中（TNK-Tissue-Type Plasminogen Activator Evaluation for Minor Ischemic Stroke With Proven Occlusion，TEMPO-1）研究纳入50例CTA显示颅内动脉闭塞的轻型卒中患者，分别给予替奈普酶0.1 mg/kg和0.25 mg/kg治疗。主要终点事件为症状性颅内外出血、严重的口舌水肿以及溶栓相关低血压。次要终点事件为完全和部分性血管再通、90 d神经和功能结局以及复发事件（卒中进展或卒中复发）。结果显示替奈普酶治疗颅内动脉闭塞的轻型卒中患者安全有效。因此，TEMPO-2研究也已经启动。
一些回顾性研究也探讨了NICE溶栓治疗的有效性及安全性。美国国立神经病学与卒中研究所rt-PA卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study，NINDS）的一篇回顾性分析中，以5种不同轻型卒中患者定义来比较溶栓组与安慰剂组患者，同安慰剂组相比，溶栓组均显示能从rt-PA静脉溶栓中获益的趋势，而溶栓组36h内症状性颅内出血的发生率为0.5%-4.0%（安慰剂组均为0），但由于各组的例数均较少，差异均无显著性。NINDS研究的另一项回顾性分析显示，选择基线NIHSS评分≤5分者作为轻型卒中患者进行比较分析，仅58例（42例溶栓，16例安慰剂）入选，未能显示两组的治疗结局差异有显著性，溶栓组有1例症状性颅内出血（symptomatic intracraninal hemorrhage，sICH）（2.4%），安慰剂组无sICH。国际卒中试验-3（the Third International Stroke Trial，IST-3）回顾性分析选取发病3h内、基线NIHSS评分≤5分的标准溶栓组和安慰剂组的患者进行比较分析，以探讨轻型卒中患者是否能从rt-PA静脉溶栓中获益。结果显示：共106例患者入选（溶栓组55例，安慰剂对照组51例），溶栓组存活和生活自理[定义为牛津残障评分（Oxford Disability Score，OHS）0-2分]的比例显著高于安慰剂组（84% vs 65%），但结局良好（定义为OHS 0-1分）的比例两组无显著差别（60% vs 51%）。溶栓组无患者发生症状性颅内出血。通过对美国GWTG（Get With The Guideline）登记数据库进行分析，在2010年5月-2012年10月的数据中共有5910例发病4.5h内到院接受tPA静脉溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分），结果显示，症状性颅内出血发生率为1.8%，威胁生命或严重的系统性出血的发生率为0.2%，死亡率也很低，为1.3%，但是在出院时，仍有30.3%的患者不能独立行走，29.4%的患者不能直接回家。高龄、非洲裔、糖尿病及NIHSS评分较高的患者相对短期结局更差。
另一个多中心的卒中登记数据库回顾分析，选择发病4.5h内且NIHSS评分≤5分的急性缺血性卒中患者，根据是否接受了tPA静脉溶栓分为两组，并校正了两组的基线差异。结果共入选了1386例患者，其中194例进行了静脉溶栓。溶栓治疗组卒中后3个月mRS 0-1分的比例显著高于未溶栓组，溶栓组症状性颅内动脉出血的发生率也非显著性地高于未溶栓组。一项挪威单中心研究和一项澳大利亚的大型注册研究均表明溶栓治疗可为轻度急性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）患者带来获益。
目前缺乏针对轻型卒中的溶栓治疗随机对照研究，在进行中的大规模的随机对照研究包括：①阿替普酶治疗轻型卒中的有效性及安全性研究[A Study of the Efficacy and Safety of Alteplase in Patients With Mild S troke，PRISMS（ClinicalTrials. gov Identifier：NCT02072226）]。该研究自2014年5月开始，计划研究例数为948例轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分），目前仍在进行中，预计2018年8月完成全部病例入组及随访；②TEMPO-2研究（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02398656）是TEMPO-1的延续，目前仍在进行中，预计2021年完成全部病例入组及随访。
推荐意见：
1. 鉴于既往大量随机对照研究将NICE人群排除，因此缺乏NICE人群溶栓治疗循证医学证据，但NICE患者不应被静脉溶栓治疗排除，因为上述患者可能从静脉溶栓中获益。（IIa级推荐；C级证据）
2. 发病3-4.5h，症状持续在30min以上者，应尽早启动溶栓评估，权衡风险与获益以判断是否行静脉溶栓治疗。（IIa级推荐；C级证据）
3. 对于NICE人群最佳溶栓获益人群的确定，仍需大型临床研究加以证实。（IIa级推荐；C级证据）
中国卒中杂志 2016年6月第11卷第6期
作者：王伊龙，赵性泉，刘新峰，曾进胜，许予明，赵钢，徐安定，樊东升，陈康宁，何俐，彭斌，董强，黄家星，刘亚杰，帅杰，罗本燕，汪昕，缪中荣，刘丽萍，王春雪，荆京，王拥军，代表中国卒中学会指南编写组
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