EULAR 2019大会正式开幕啦！
当地时间12日中午，EULAR大会正式开幕，这里聚集了全球各地风湿大咖们。Smile同学带大家到第一场WIN&HOT论坛，废话不多说，干货奉上！
了解一下骨关节炎领域新进展！
骨关节炎（OA）是临床上最常见的一种关节炎，也是导致老年人疼痛和残疾问题的主要原因之一，目前是所有关节致残原因中的第二大因素。随着人口的老龄化和肥胖人群的不断增加，OA的患病率还在继续升高，到2030年OA可能会成为人群中最大的致残因素。但目前临床上对OA的重视程度远远不够。在6月12日 14:20-15:00，“Win in OA management”专题报告中，来自法国的Francis Berenbaum教授系统介绍了OA本身及其所带来的社会问题的严重性，并对OA领域的相关指南和新药研发进展进行了回顾。
下面我们来分享一下Berenbaum教授的精彩演讲内容。
OA是临床上最常见的一种关节炎，也是导致老年人疼痛和残疾问题的主要原因之一。随着人口的老龄化和肥胖人群的不断增加，OA的患病率还在持续续升高。以膝关节OA为例，1950年代膝关节OA的患病率约8%左右，现已接近16%，也就是说在过去五、六十年间膝关节OA的患病率增加了1倍。目前，60岁左右的人群中膝OA患病率约为10%左右，而80岁左右人群中患病率已高达20%。
在OA患病率快速增高的同时，疾病带来的社会负担也显著增加。2015年世界卫生组织时行的全球疾病负担（GDB）报告显示，近十几年来风湿病所带来的疾病负担持续增加，其所致的带残生存年（YLD）在各种疾病中所占的比例已由2000年11.8%升到2015年已达到13.5%，仅次于脑部疾病。而OA所致的YLD在排315种疾病中排第13位。
除了致残外，OA也可称得上是一种致死性疾病。2011年发表的一项针对35岁以上髋/膝关节OA患者的队列研究显示，“丧失行走能力”是OA患者并发心血管疾病的独立危险因素，可使患者的全因死亡风险增加50%左右、心血管死亡风险增加70%左右。
鉴于上述原因，美国FDA对OA给予了高度重视，并明确指出OA是一种严重的疾病，急需开发能够改变OA病情、预防患者长期失能的药物。
目前，各国OA管理指南推荐的治疗方案主要包括非药物治疗、药物治疗和手术治疗。药物治疗和非药物治疗相结合是早已达成共识的OA治疗的基本原则，目标是减轻疼痛症状、保护关节结构、延缓疾病进展。遗憾的是，临床上一直缺少有效的OA治疗药物，迄今为止还没有任何一款能够真正缓解OA病情的药物（DMOAD）获批上市。一般来说，手术治疗是严重OA患者最后的“无奈”选择，但大量的前瞻性研究数据显示，在膝关节置换术后，有近20%的患者仍存在长期的慢性疼痛。
有学者对全球范围内16个OA管理指南进行了综合分析。总的来看，这些指南中推荐的非药物治疗主要包括患者教育、运动（非负重运动）、减重、利用辅助工具提高日常活动能力以及理疗（热疗）等，特别是运动在改善OA病情、维持机体功能中的重要性已获得普遍共识。
关于药物治疗，目前各国指南推荐的一线治疗药物均为对乙酰氨基酚；二线药物为口服非甾类抗炎药（NSAIDs）和局部外用的抗炎镇痛炎（如辣椒碱、NSAIDs）；对于顽固性疼痛，推荐使用曲马多，此外还可视情况考虑使用阿片类药物或度洛西汀；关节内激素注射仅推荐用于治疗膝和髋关节OA。
需要指出的是，尽管各国指南都推荐将对乙酰氨基酚作为OA的一线治疗药物，但对于膝或髋关节OA患者来说其疗效很弱并且持续时间较短，疼痛症状达不到具有临床意义的改善。
至于NSAIDs，虽然其抗炎镇痛效果明显，但潜在的胃肠道和心血管不良事件风险限制了其应用。2018年《BMJ》杂志上发表的一项研究对252项有关双氯酚酸的队列研究进行了分析，其中接受双氯酚酸治疗者超过137万。其结果显示，患者接受双氯酚酸治疗30天后主要心血管事件发生率较未接受NSAIDs 治疗者增加了50%左右，较乙酰氨基酚、布洛芬和奈普生增加了20%~30%。
下面我们再看麻醉类镇痛药曲马多的安全性又如何呢？2019年3月JAMA杂志上发表的一项大规模队列研究显示，在50岁以上的OA患者中，接受曲马多治疗1年后死亡风险是NSAIDs组（奈普生、塞来昔布、双氯酚酸）的1.7~1.8倍。如此看来，麻醉类镇痛药不仅仅是成瘾风险。
总的来说，目前临床上用于治疗OA的药物疗效并不理想，并且潜在的不良事件风险限制了其应用，迫切需要寻找切实有效的OA治疗药物。
目前认为，可改善OA病情的药物主要包括3大类：调节软骨代谢、控制炎症和促进软骨下骨重塑。
可调节软骨代谢的靶向治疗药物
Berenbaum教授在演讲中首先为我们介绍了近年颇受关注的几款可调节软骨代谢的靶向治疗药物，如靶向Wnt信号途径、组织蛋白酶 K、蛋白聚糖降解酶（ADAMTS）和成纤维细胞生长因子等新药。
Wnt信号途径抑制剂：已证实，Wnt信号途径参与了软骨细胞和成骨细胞的分化以及与软骨分解代谢相关的蛋白酶的生成，在关节塑形中具有重要作用。
Lorecivivint是一款靶向Wnt信号途径的小分子抑制剂。2018年ACR年会上报道的一项为期24周的IIb期临床研究结果显示，单次关节内注射Lorecivivint可显著改善中重度膝OA患者疼痛、关节功能和患者总体评分。
MIV-711是一款组织蛋白酶 K 抑制剂（口服、每日1次）。2017年报告的一项多中心的IIa期临床研究结果显示，口服MIV-7116个月对MRI所示的骨和软骨结构均有较明显的保护作用，部分患者的临床症状也得到改善，但未能达到减轻膝关节痛的主要研究终点。其临床疗效还待更长期、更大规模的临床研究进行验证。
Sprifermin是一款新型的重组人成纤维细胞生长因子18（rhFGF18），其研发的目标是成为一种潜在的能够缓解OA病情的药物。欧美学者共同完成的一项为期5年的国际多中心的II期临床研究（FORWARD研究）探讨了关节内注射Sprifermin对膝关节OA 的疗效。其早期报道的结果显示，关节内注射Sprifermin可有效阻止关节软骨的丢失。治疗2年后，Sprifermin组的股胫关节软骨厚度呈剂量赖性增加，每6个月100mg Sprifermin组和每12个月100mg Sprifermin组的软骨厚度分别增加了0.03mm和0.02mm，而安慰剂组减少了0.02mm（P<0.001）。各治疗组的WOMAC评分均改善50%左右，但与安慰剂组相比差异无统计学意义。
可控制炎症的新型生物制剂
Lutikizumab 是一款靶向IL-1α和IL-1β抑制剂的新型双抗（皮下注射，两周1次）。2019年发表的两项II期临床研究分别评价了Lutikizumab对膝关节OA和侵蚀性手部OA的疗效。结果显示，其治疗膝OA的II期临床研究达到了主要研究终点，即16周时疼痛评改善情况显著优于安慰剂组；但26和52周时滑膜炎、放射影像学改变和软骨厚度等指标均与安慰剂组无显著差异。其治疗手部OA的II期临床研究结果并不理想，治疗24周后未能有效改善OA患者的疼痛症状、功能和影像学表现。
可缓解疼痛症状的生物制剂
现已证实，神经生长因子（NGF）在骨关节炎（OA）、慢性腰背痛和晚期癌症等多种疾病相关的慢性疼痛中发挥着重要作用，抑制NGF有可能成为缓解上述疼痛的潜在治疗方案。
2019年3月《J Pain Res》杂志上发表的一项研究对近年发表的关于Tanezumab治疗中重度膝或髋关节OA的III期临床研究进行了汇总。结果显示，Tanezumab可显著改善膝或髋关节OA的疼痛、机体功能和患者总体评价得分。但其外周神经感觉异常等不良事件的发生率高于NSAIDs组和安慰剂组。此外，早期研究还显示，Tanezumab具有潜在的致骨坏死以及OA快速进展的风险，并且这种风险呈剂量依赖性，当Tanezumab与NSAIDs联用时OA快速进展的风险更高。
目前，Tanezumab还有多项全球范围的III期临床试验正在进行中，受试者分别为以现有药物无法有效缓解疼痛的OA、慢性腰背痛或癌症患者。到底该药的审批前景如何，哪些患者可能从Tanezumab治疗中获得更好的风险/获益比，我们静待这些研究结果的最终公布。
多年来，人们一直认为某些类型的间充质干细胞可能具有分化为软骨细胞的潜能，进而可修复关节软骨的损伤，但目前还没有足够的循证依据。
近年在临床研究中尝试用于OA治疗的干细胞制品有骨髓来源的间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、滑膜间充质干细胞、脐带血间充质干细胞等。其中，脂肪间充质干细胞（ASC）是一类来源于脂肪组织并具有多向分化潜能的干细胞，目前已有研究在探讨其在骨组织再生方面的作用。
临床前研究显示，局部注射脂肪间充质干细胞可减轻滑膜炎、抑制骨赘的生成、减轻关节软骨的损伤、加强关节的稳定性。一项开放标签的I期临床研究纳入了18名经传统治疗失败的严重膝OA患者，单次关节内注射自体ASC后 VAS和WOMAC疼痛评分均明显下降，并且安全性良好。目前，关于ASC治疗膝OA的研究已进入IIb期临床研究阶段。初步结果显示，以不同剂量的自体ASC治疗轻中度膝OA可改善骨关节炎的症状并且安全性良好。
鉴于细胞制品的特珠性，关于各种来源的干细胞在OA临床实践中的应用前景尚待观察。
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作者：云墨
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