东汉和帝刘肇，生于章帝建初四年(79)，是章帝的第四个儿子。章帝窦皇后不能生育，章帝先立刘庆为皇太子。刘庆的母亲是宋贵人。窦皇后怕宋贵人威胁到她的地位，于是诬陷宋贵人搞歪门邪道诅咒皇上。宋贵人被逼自杀，刘庆亦被废黜为清河王。刘肇的母亲梁贵人，由于母家被窦皇后诬陷获罪，也忧愤而死，于是刘肇在幼年即为窦皇后收养。建初七年 (82)，刘肇被立为皇太子。章和二年 (88)，东汉章帝逝世，刘肇即皇帝位，是为和帝，时年10岁。窦皇后也改称为窦太后。次年，建号 “永元”。
因为和帝即位时尚年幼，窦太后临朝处理政务，政权为窦氏所掌握。虽以邓彪为太傅，录尚书事 (即主管尚书事务)，但邓彪性情懦弱，明哲保身，不问政事。司徒袁安、太尉宋由、司空任隗都没有实权。而太后兄窦宪以侍中身份主管皇室机密，宣读诏命。太后弟窦笃为虎贲中郎将，窦景、窦环为中常侍，控制了皇宫警卫。这样，就开始了东汉朝外戚当政的黑暗时期。
章帝丧期。齐殇王的儿子都乡侯刘畅来到京城吊丧，窦太后多次接见他，引起了窦宪的猜忌，怕刘畅得到太后的信任而分夺他的权力。窦宪派刺客在城门屯卫之中杀死了刘畅，却把责任推给了刘畅的弟弟利侯刘刚。窦太后派侍御史会同青州刺史拷问刘刚。尚书韩稜仗义执言，说： “罪犯在京城，不应该舍近求远，被奸臣笑话。”窦太后觉得韩稜多事，怒责了他。太尉宋由的下属、太尉府贼曹何敞对宋由说：“刘畅身为宗室，封土藩臣，前来奔丧，身居武卫之地，戒备森严，反而被杀。而承奉窦宪旨意的官员，不能认真查办。太尉、司空二府的执事，以为三公府不过问盗贼之事，公然纵放奸邪，不以为过。何敞我愿意过问此事!”宋由和袁安素知何敞正直，允许了他的请求，并派贼曹的官员协助他，真相终于大白于天下，杀害刘畅的主谋就是窦宪。窦太后觉得很丢面子，一气之下，把窦宪关闭在宫内。对外则说，要狠狠处分他。
就在这时候，东汉政府收到了南匈奴单于的上书。原来漠北发生了蝗灾，人民饥馑，大量北匈奴人南逃，统治集团内部发生了分裂，南单于请求东汉出兵，共同合击北匈奴。窦宪害怕真的受到惩罚，于是请求北征匈奴以赎罪。
东汉政府内部的大部分官员，反对窦宪征伐匈奴。三公、九卿在朝堂上接连上书谏止，说道：“匈奴现在也没侵犯我们的边塞，无故派军远征，邀功于万里之外，劳民伤财，不是长保社稷的良策。”他们虽然明里说的是对匈奴的策略问题，但暗中未尝没有反对外戚弄权的意思。上书虽然交到了窦太后那里，却迟迟没有回音。宋由害怕，不敢再提，诸卿也跟着不提了。只有司徒袁安、司空任隗、侍御史鲁恭、尚书令韩稜骑都尉朱晖、议郎乐恢再次上疏反对，窦太后仍然不听。
东汉永元元年(89)，窦宪和耿秉率领汉军由朔方出塞，会同南单于的万余精锐骑兵，在稽落山(今漠北西北部的额布根山)大败北匈奴，北匈奴单于逃走。汉军战果辉煌，斩首和俘获的北匈奴士兵很多。先后归附汉朝的有81个部落共计20多万人。汉军乘胜追击，一直追到燕然山 (今杭爱山)。在这次军事行动中，著名历史学家、《汉书》作者班固随军远征。为了颂扬汉军的胜利，班固受窦宪命令，在燕然山刻石纪功。事毕，窦宪率军班师回朝。过了两年，即永元三年(91)，汉将耿夔又大破北匈奴于金微山 (今阿尔泰山)，北单于率领残余部众逃往康居，匈奴奴隶制政权全部瓦解。从此，匈奴的势力退出了漠北地区。
对匈奴军事远征的胜利，加强了窦氏外戚集团的政治势力。永元元年 (89) 窦宪班师回朝，升为大将军。按汉朝制度，大将军位在三公之上。这次诏书窦宪大将军的职务位在太傅以下、三公之上。过去大将军府的长吏、司马秩禄为千石，这次规定为中二千石，和九卿的位置相当。诏书还封窦宪为武阳侯，食邑二万户。窦宪怕反响太大，辞去了封爵。一人得道，鸡犬升天。窦氏父子、兄弟并为卿、校，充满朝廷，其气焰更加嚣张。例如执金吾窦景，纵容家奴光天化日之下抢夺财货、劫掠妇女，劫持罪犯，致使商贾闭塞，人民躲避窦氏就如同躲避强盗一样。这时何敞已升为尚书，他警告窦氏要以西汉的吕氏、霍氏为鉴，为国家宗庙计，也为窦氏的长远利益考虑，应该就此敛手。窦宪闻知后，罢去了他的尚书职务，命他出任为济南王太傅。尚书仆射乐恢上书，建议和帝的舅舅们 (即窦氏兄弟)不应干涉王室事务，以免使天下人认为有私，由此得罪了窦氏，不得不归老还乡。窦宪又暗中命令州郡官逼迫乐恢饮药自杀。朝廷上下，莫不害怕窦氏的威权。
永元四年(92)，和帝14岁，已经由童年进入少年。他开始不满于自己无权的地位。由此引起窦氏的疑惧。窦宪等密谋，企图杀害和帝。和帝闻知风声，也开始做应变准备。由于窦太后专权，和帝不能直接接触国家的行政官员。他所熟悉的、所能依靠的只能是自己身边的宦官。其中中常侍郑众，机敏沉着，足智多谋，不附焰窦氏豪强，最为和帝信任。于是和帝与郑众暗中商议，结论是与其束手待毙，不如先下手为强。和帝出其不意，亲临北宫，命令执金吾、五校尉勒兵屯卫南、北宫，关闭城门，逮捕窦宪党羽射声校尉郭璜、侍中郭举、卫尉邓叠、步兵校尉邓磊，全部处死。又派谒者仆射率兵包围了大将军府，收回窦宪的大将军印绶。由于顾忌太后的面子，和帝不愿意公开杀害窦宪，更封窦宪为冠军侯，与其兄弟笃、景、环都回到自己的封国去，然后迫令他们自杀。窦氏宗族宾客为官的，全部罢免。太尉宋由因附从窦宪，不得不自杀。这场斗争，开东汉历史上宦官与外戚争权的新局面。
在这场政治骚乱中，历史学家班固因替窦宪撰写过纪功碑，因文获罪，也被搜捕进监狱。和帝得知，命令放他出来。等命令到监狱时，班固已经死去了。于是和帝命令班固的妹妹班昭继续其兄的事业，完成《汉书》。
为了奖赏郑众的功绩，和帝升任郑众为大长秋。在赏赐臣下时，郑众往往辞让少受，谦虚谨慎，愈益得到和帝的信任。有什么国家大事，和帝往往先同郑众商量，然后再交大臣们讨论，宦官用权就此开始。
永元八年(96)，窦太后在孤寂中死去。在这之前，和帝一直不知道自己非窦氏所生。窦太后死后，和帝生母梁贵人的族人把这个秘密揭露出来，和帝非常悲恸。三公联名上疏道：“应该依照光武帝贬黜吕太后的故事，去掉窦太后尊号，不让她和先帝合葬在一起。”百官们亦附和此议。和帝对他们说： “虽然窦宪兄弟横行不法，但太后是深明大义的人，生活俭朴，勤劳于国家政事。我跟她生活了十多年，都很清楚。你们不要多说了。”为了表示对生身母亲的怀念，和帝追尊梁贵人为皇太后。梁贵人的父亲梁竦为窦氏诬陷至死，和帝为他平了反，追封为褒亲愍侯，派人迎回梁竦发配到边远地区的妻子儿女。封了梁竦的儿子梁棠为乐平侯，梁雍为乘氏侯，梁翟为单父侯，赏赐巨额钱财。东汉历史上势力最大，为害最烈的一个外戚集团梁氏的势力就此发萌。
和帝渐渐由少年进入青年，选立皇后的事提到了议事日程。前执金吾阴识的女儿被选入后宫，阴识为光武阴皇后的哥哥。阴氏世为贵戚，再加上年少聪慧，面貌秀丽动人，和帝倾心于她，在永元八年 (96) 被册立为皇后。然而和帝的爱情不能专一。不久，前护羌校尉邓训的女儿也被选入后宫。邓氏的祖父为高密侯邓禹，出身于“元功之族”，也为世代阀阅之家。邓氏比阴皇后更加年青，更加漂亮，特别是性格更加温顺，因此最得和帝的宠爱。和帝册立邓氏为贵人。一次，邓贵人偶感风寒，卧床不起，和帝连忙命令贵人的家属进宫探视，并允许他们自由出入宫禁。邓贵人就此劝阻和帝说： “宫禁重地，陛下为妾竟许外家出入，将遭受人们的非议，妾不敢蒙此厚恩。”和帝不禁赞叹道： “其他人以见亲属为荣，贵人反对为忧，其识见真非常人可及!”于是对邓贵人更加宠爱。这就引起了阴皇后的嫉妒。阴皇后发狠说： “他日我若得志，必使邓氏再无遗类!”而宫中侍女平常受到邓贵人许多恩惠，将阴皇后的话传给了贵人。邓贵人见不容于皇后，流泪说道： “我平常敬奉皇后，小心有加，尚不见容，日后怎能和好相处。与其将来受祸，还不如今日绝命，也可以上报帝恩，中免族祸，死也无恨了!”说毕，要饮药自杀。邓贵人说这番话时，适逢宫人赵玉在旁，慌忙劝阻。事情的真相，渐渐为和帝知晓。和帝对阴后疏远一层外，又加了憎恨，遂有了废立皇后的打算。
永元十四年(93)，有人告发阴皇后私为巫蛊，咒诅皇上。和帝令中常侍张慎草草审讯，随即定案。使命司徒鲁恭，持节至长秋宫，册废阴皇后，令迁居桐宫。阴皇后在桐宫中悲愤难忍，不久死去。废阴皇后以后，和帝想立即立邓贵人为后。邓贵人起初不从，称病不起。然而和帝决心已下，非她莫属，经过几个月的推推让让，邓氏终于即皇后位。
再说远在西域的班超，在窦宪北击匈奴以后，已由长史升任为西域都护，驻守车师。这时匈奴已经远徙，活动在中亚的游牧民族月氏国与东汉政府的矛盾尖锐起来。原来汉军出击匈奴时，月氏国王曾派兵援助汉军。月氏国王想趁此和汉朝和亲，请求班超转达。班超未予理睬，将月氏国王的和亲文书退还，由此引起了月氏国的仇恨。永元二年(90)，月氏派副王谢领兵7万，进攻班超。这时班超率领的汉军总数不过数千，临时召集西域诸国的兵马又来不及，将士们人心惶惶，惊恐不安。独有班超非常镇静，召集部队谈话说： “月氏兵势虽盛，但其翻越葱岭而来，远道至此，粮饷供应定不充分，因此不能久持。我们只要固守城堡，坚壁清野，坚持几十天，敌人会不战自退。有什么可以惊慌的呢?”士兵们才渐渐安下心来。不久月氏兵到，久围城堡不下，果然粮缺。副王谢派遣使节到龟兹求粮。哪知班超早已在通往龟兹的道路上设下埋伏，当月氏使节经过时，伏兵一声呐喊，齐出袭击，将其击毙。第二天，班超将使节的人头悬挂在城头，使副王谢得知。副王谢大惊，连忙遣使求和。班超对使节数落道： “你们无故侵犯，罪责明白。我已知道你们粮尽，本可发兵攻击，使你军片甲不回。但大汉天子仁义为重，不尚屠戮。既然你们已知错，可以放你们回去。”副王谢率领部队退回了葱岭以西。
对月氏战争的胜利震惊了西域，原来与汉朝敌对的龟兹、温宿、姑墨三国，遣使到班超处请降，愿为汉朝属国。班超乘势集中龟兹、鄯善等8国兵马，讨伐尚与汉朝为敌的焉耆，全胜而还。至此西域50余国，都成为东汉的属国，进入了两汉对西域经营的全盛时期。为了褒奖班超的功绩，永元六年 (94)，和帝下诏，特封班超为定远侯。
永元十二年 (90)，班超在西域生活已达30年。已由心雄万夫的壮汉变成一个年愈七旬的老人了。于是他上疏向和帝请求回国：“臣不敢望到酒泉郡，但愿生入玉门关”。和帝怜其哀戚，批准了他的回国请求。和帝又另派任尚去接替班超的西域都护职务。
任尚在同班超办理交接手续的时候，请教道：“君侯在西域多年，远近畏怀，功绩卓著，请问有什么嘱咐吗?”班超说道： “西域人同中原人风俗相异，来这里戍守的士卒多为赦免的罪犯性格暴烈，对他们不能要求太严，宽小过总大纲而已。”任尚十分轻视班超的这些经验，对部下和西域属国的君长要求严厉，不久失去人心，西域诸国也纷纷叛汉。不几年，任尚被西域诸国攻没，东汉的势力又退出了西域。
公元108年，和帝改元“元兴”。同年，和帝在章德前殿去世，享年27岁，在位17年。次年，葬于慎陵，庙号称穆宗，谥号为和帝。
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