近年来，结直肠癌全球范围内总体发病率呈持续上升趋势，在我国恶性肿瘤发病率和死亡率均居高位，其诊治可谓仍充满很多挑战。而转移性结肠癌（mCRC）往往预后较差，是结直肠癌诊疗领域的研究热点。大部分mCRC患者初始无法进行外科手术治疗，对于这部分患者，应如何选择适合的转化方案为患者提供更多治疗机会？7月4日，中欧专家强强连线，深入分享、探讨了有关mCRC转化治疗的概念、可选策略等热点问题。整场会议干货满满，秉承着为mCRC患者带来长期生存带来更多希望的宗旨，专家们为大家带来了一场学术盛宴。
结直肠癌肝转移治疗策略优化
——法国保罗布鲁斯医院René Adam教授
Adam教授在分享中提出，手术切除可更有效地提升结直肠癌肝转移（CRLM）患者五年生存率，且随着手术技术的不断进步，肿瘤外科手术已不受年龄、是否合并高危因素、肿瘤数目以及肿瘤大小等因素限制。当前，对于CRLM可切除的定义也更加务实，剩余肝脏体积大于30%即可判定肝转移灶为可手术切除。因此，我们应尽最大的努力，使患者达到更高的可切除率。
基于此，术前转化治疗策略的优化也变得愈发重要。Adam教授指出，过去10年间以化疗为主的CRLM转化治疗有很大进展，一定程度上延长了CRLM患者总生存期。虽然，初始不可切除CRLM患者的五年生存率要劣于初始可切除患者，但无论是初始可切除还是初始不可切除CRLM患者，经过转化治疗后，均可获得更长的生存期。多项研究表明，更高的转化成功率能够带来更高的手术切除率。基于上述情况，Adam教授还表示，转化治疗周期数、治疗线数越短越好。这是由于化疗时间越长，患者进行手术切除的可能性及预后就越差，比如初始对化疗敏感的患者，在初始反应良好前提下仍具有发生进展的可能性，若患者已在化疗期间发生进展再转至外科，患者预后会较差，因而建议在发现患者反应良好初期转至外科。另外，化疗导致的肝损伤可能增加术中出血、并发症风险，还可能使患者术后恢复缓慢。
对于潜在可切除CRLM患者，Adam教授指出，应尽量选择有效率高的转化治疗方案，使患者达到可切除标准，如RAS野生型CRLM患者，化疗联合西妥昔单抗能够更好的使患者从治疗中获益。有研究表明，在一线使用西妥昔单抗联合化疗的RAS/BRAF野生型患者，相较于应用贝伐珠单抗，能够获得更显著的生存期获益。有荟萃分析表明，对于外科医生，西妥昔单抗可将初始不可切除CRLM患者R0切除率提高60%。
基于上述内容，Adam教授还认为，临床应在肿瘤内科、外科之间建立更好的沟通和合作，即肿瘤内科需要外科医生来评估病灶是否可切除；同时，外科医生欲进一步改善患者预后，也需要肿瘤内科的建议。因此，通过多学科协作（MDT），无疑会进一步增加患者生存获益，增加肝转移灶切除的可能性。此外，对于进展/复发CRLM患者，二线治疗后手术切除率并不高，但研究表明，二次肝切除与一次肝切除患者的生存率并无显著差异，因此，Adam教授认为外科不应否认二次肝切除，因此一线转化治疗失败后应积极进行二线转化治疗以达到肝切除的目的。
而初始可切除病灶是否需要进行术前化疗，Adam教授通过展示研究数据分享到，与单纯手术相比，术前新辅助化疗可提高三年生存率9.2%，该结果让学界一度认为所有患者均应接受术前新辅助化疗。但长期随访发现，患者总生存期（OS）并未得到明显改善。而在新辅助治疗中，应用化疗联合抗EGFR以期增强化疗作用，New EPOC研究显示，与传统化疗、姑息性化疗及肝切除的对照组相比，联合方案在某种程度上展示出了更好的有效率，可以观察到更高的部分缓解率，但患者生存率却较单纯化疗组低。Adam教授表示，该研究存在很多争议，没有人能够解释为什么有效率高但生存期却未显著延长，但目前我们认为从该研究中入组的低危人群中使用新辅助治疗联合靶向无法带来更多获益。
此外，结合相关研究，对于单发异时性肝转移及同时性肝转移的新辅助治疗策略，Adam教授认为，新辅助化疗对单发异时性肝转移无效；而对于多发（5个病灶以上）和（或）直径＞5 cm的患者等高危复发风险患者，推荐进行新辅助联合靶向治疗。但对于同时性肝转移，则存在更多未知，需综合考虑为患者制定合适的治疗方案。
分子标记物检测是当前患者筛选的重要工具，其中RAS-RAF-MEK信号通路、TGF-β通路及TP53通路是非常重要的三个信号通路，RAS基因突变更是患者对化疗反应不佳的一个重要因素。Adam教授表示，基于这些了解和已有研究数据，分子生物学能够在一定程度上帮助并指导我们预测患者预后。外科治疗方面，Adam教授认为，当前外科治疗技术也在不断进步，腹腔镜、门静脉栓塞（PVE）联合肝脏离断和门静脉结扎的二部肝切除术（ALPPS）以及肝移植均在不断演进，均是可提高CRLM治愈率的可选方法。
mCRC寡转移的整体治疗策略
——中山大学肿瘤医院陈功教授
寡转移的概念及其对 mCRC 治疗策略的影响
2014 年 ESMO 指南率先提出以目标为导向的治疗策略，将mCRC患者分为四个组并给出相对应的治疗方式。2016 ESMO mCRC 共识中最显著的改变是将四期肠癌以寡转移为主的患者称之为局限性转移。指南用分类替代传统分组，根据患者状况分为 fit 和 unfit，表明属于 fit 的患者需要进行强度较高的治疗；根据疾病分为寡转移和广泛转移。这一改变基于多年的临床经验：第一，全身治疗效果较为明显；第二，治疗后才能判断患者生存情况，不能事先将疾病分出等级。近年来，由于外科手术切除、视频消融、立体放化疗等局部治疗手段的发展与完善，可控制的病情比例逐渐增大。因此，可以发现指南中治疗目标也从以 R0 为中心调整到了 NED（无瘤状态）。
寡转移最早由芝加哥大学生物科学系前主任 Samuel Hellman 和医学中心放射和分子治疗科主任 Ralph Weichselbaum 在 1995 年提出，指肿瘤转移过程中的一种中间状态，是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤，通常 ≤ 5 个。寡转移代表潜在的可治疗状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。这种寡转移的治疗首先在肺癌、乳腺癌、前列腺癌运用的比较广泛。结直肠癌寡转移最早由 2015 ESMO 指南提出、 2016 系统阐述，通常指转移部位 ≤ 2 个，转移病灶 ≤ 5 个。但转移病灶 6 个不是寡转移吗？答案不绝对，总之寡转移的核心含义就是为数不多的远处转移。其概念也有延伸，如寡复发、同时性寡转移、寡进展。
mCRC 寡转移的治疗思路：全身治疗与局部治疗
寡转移的治疗思路是：多学科团队（MDT）是必要模式；判断肿瘤生物学特征，筛选寡转移状态患者；系统（全身）治疗是基础；在局部治疗争取 R0 或 NED 的前提下，局部治疗的损伤最小化。同时性寡转移、异时性寡转移、广泛转移全身系统治疗后诱导形成寡转移也都根据其特点有基本的治疗思路
此外，基于不同类型OMD特点，还需权衡全身治疗和局部治疗布局。陈功教授对此指出，OMD分为同时性、异时性和诱导后寡转移三种类型。在治疗策略的选择上，应权衡全身治疗和局部治疗的不同。对于初始可切除并可达到NED状态的mCRC患者，多属于OMD，治疗目标则应从NED转化为治愈，局部治疗无疑具有更好疗效，此时新辅助化疗可给予生物学等待窗，用于甄别快速进展患者，且有研究表明，围手术期化疗较单纯手术可提高可切除OMD患者生存率。
而对于初始不可切除或达NED患者在做转化治疗决策时，需要考量因素如下：考量患者的因素包括身体状态和疾病状况；考量转化后局部治疗手段的倾向性，手术为主或手术 + 局部毁损或非手术局部治疗为主，总的来说预后越差的患者，越要避免过大的手术，倾向选择非手术局部治疗；考量具体全身治疗方案的影响因素，包括最佳模式、影响因素、基因状态、原发瘤部位等，总的来说要选择高效、低毒、安全、经济的方案。
基于已有研究，陈功教授表示，当前RAS/BRAF野生型患者原发灶位于左半时，首选两药联合西妥昔单抗；原发灶位于右半时，建议首选三药联合贝伐珠单抗。但出于安全性考虑，使用含贝伐珠单抗方案时，需特别关注外科相关安全性问题，且需注意术前治疗疗程与手术并发症相关性。
治疗中一旦转化成功，会采用局部治疗手段。手术也是一种局部治疗，且是最重要的局部治疗手段，它的毁损效果最好，但创伤也最大。临床医生心中的排序，首位定是手术，手术切除后容易进行评价。其他的局部治疗手段包括消融治疗和立体定向放疗。再次之是局部区域治疗，包括栓射性治疗和区域化疗。这些毁损肯定小于手术。效果越好创伤越大，要与患者明确优先保证疗效还是安全性。
mCRC 寡转移的生物学行为筛选
影响 mCRC 转移瘤切除术预后的因素有肿瘤临床病理参数（CRS，复发风险评分）、原发瘤部位、基因层面、新型标志物、肿瘤倍增的时间、对治疗的发硬、治疗后的肿瘤病理退缩等，以及最重要的肿瘤治疗模式的影响。
评估肿瘤的生物学行为，又称为瘤品，包括肿瘤部位的影响、对治疗的反应、基因状态、复发风险评分等。预后评估就是筛选生物学行为的过程，最佳手段就是全身治疗的疗效和持续时间。比如患者是基因突变，但化疗效果很好，就是瘤品好。筛选好的患者进行积极的局部治疗，筛选差的患者避免过度积极治疗（尤其是手术）。
小 结
优化结直肠癌寡转移的治疗，需要仔细评估预后及生物学行为；合理布局全身治疗与局部治疗的顺序；使用积极、有效的全身治疗方案（化疗、靶向）；选择合理的局部治疗手段（手术、其他）。这个过程中，有效的全身治疗 + 积极的局部治疗缺一不可。寡转移患者要以以 NED 为治疗目标；非寡转移患者要想尽办法变为寡转移。总的来说，寡转移必须要局部治疗，非寡转移必须全身治疗作为初始治疗。
讨论环节
会议邀请到来自复旦大学附属肿瘤医院的彭俊杰教授、北京大学肿瘤医院的王崑教授和浙江大学医学院附属第一医院的徐向明教授参与讨论。
彭俊杰教授首先谈到了他对寡转移的一些理解。对于单纯肝脏寡转移灶的患者其治疗目标不应仅仅是延长生存，而应尽可能获得根治性治疗。若患者同时合并肝外转移，获得生存期的延长即可视为治疗得到了较好结果。对于这类患者, 关注肿瘤的生物学行为十分重要。Adam教授对此认为，RAS突变患者通常来说预后较差，而当肿瘤的生物学行为越差时，我们越应该去获得更大的切缘，来保证R0切除。若BRAF突变患者的肿瘤数目达到3个或3个以上、肿瘤直径大于5公分，往往患者预后会很差；但若BRAF突变患者不具有上述两个因素，即使患者可能在化疗过程当中出现疾病进展，这种情况是可以进行手术切除的。
王崑教授与Adam教授就“接受新辅助化疗患者在一线治疗期间发生了疾病进展，下一步考虑继续进行二线治疗还是直接进行外科手术”的探讨中，Adam教授更倾向于进行二线治疗，若转化治疗没有取得很好的疗效，应该考虑是否采用更强的化疗方案来改善患者预后情况。对于是否直接进行手术，则应仔细评估手术适应证，要考虑到肿瘤术后复发的情况和手术安全性问题。
徐向明教授提出，对于非寡转移但有广泛病灶患者，新辅助化疗可以转化成功，进行围手术期为期6个月的辅助治疗，但现有数据几乎都来自进行6个月治疗的三期患者。而在后IDEA研究时代，则认为3个月的新辅助化疗方案已经等效于6个月，此时后3个月治疗不仅会增加治疗毒性且对治疗有效性的增加非常少。陈功教授表示，IDEA研究结论只适用于三期患者，但三期和四期患者并不是都需要同样的治疗方案。今天提到的情况大多是三个以内寡转移患者，对于这类患者我们认为6个月治疗是足够的。但对于晚期的、存在几十个转移灶、通过转化治疗达到NED的患者，很多医生在6个月的治疗后会采取维持治疗，但目前对于这种治疗周期的长短尚不明确。
在贾宝庆教授与Adam教授对于“怎样评估肝转移灶的局部治疗方案”的探讨中，Adam教授表示，当手术范围比较大、不太可能治疗到所有病灶时，可进行术前评估，根据肿瘤的直径首先采用减瘤治疗，术后再进行补救性治疗。可能一次性手术根治非常难。但若患者很年轻、体能状况较好、对化疗反应好，也可以和肿瘤科医生一起讨论是否可以采用姑息性切除的办法。
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