骁悉剂量与移植肾长期存活

南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所

季曙明

随着新型强效免疫抑制剂的广泛应用，急性排斥反应和急性移植物失功的发生率显著下降，移植术后6个月急性排斥反应发生率从以往的50%～60%降至目前的 15%～20%。但是，移植肾的长期存活率并没有获得明显提高，究其原因可能与长期免疫抑制不足有关。为了避免环孢素(CsA)、他可莫司(FK506)和吗替麦考酚酯(骁悉)的毒副作用，肾移植受者将术后维持的免疫抑制剂减量或是停用变得越来越普遍，如何掌握免疫抑制剂的个体化应用，使之能维持长期免疫抑制效果的同时，尽可能降低毒副反应，已经成为当前移植界研究的热点。南京总医院肾脏病科季曙明

目前通常采用监测骁悉、CsA和FK506血药浓度来调整其用药剂量,寻求免疫抑制效果和毒性之间的平衡，但是，这些做法往往基于临床经验，缺少严格的量化指标。南京军区南京总医院全军肾脏病研究所最近研究对肾移植术后使用不同剂量骁悉的受者采用移植肾活检从病理和免疫病理方面来评估效果，探讨不同剂量骁悉对移植肾长期存活的影响。结果发现原本移植肾功能正常者于1年后,48例患者因药物副作用严重腹泻27例，白细胞减少15例，骁悉减量,其中6例因严重肺部感染或经费不足停药。6例停药的患者分别在停药后3-6月期间因移植肾慢性排斥反应导致移植肾失功。骁悉低剂量(每天剂量≤1.0g,n=27）和骁悉超小剂量组(≤0.5/d,n=15)的急性排斥、慢性排斥和移植肾失功的发生率均明显高于骁悉常规剂量组(每天平均剂量≥1.5g, n=40)。而骁悉超小剂量组移植肾失功率明显高于常规剂量组和低剂量组。

过去我们报道足量骁悉联合低剂量他克莫司和糖皮质激素是目前针对肾移植受者的理想治疗方案，该方案因其具有低肾毒性以及较少的不良反应和较强的免疫抑制作用，具有很好的推广应用前景。许多研究表明骁悉联合FK506和糖皮质激素可以有效预防在肾移植患者中出现的急性排斥反应，提高患者和移植物存活率。最近研究表明移植肾功能减退和移植肾失功的主要原因并不是环孢素或他克莫司肾毒性而依然是移植肾排斥反应。足量骁悉（≥1.5 g/天）能使急性排斥反应的发生率降低50%。对多数成年的肾移植受者, 可以按1.5-2.0g/天的剂量用药, 这可使骁悉浓度(MPA-AUC0～12h)维持在35-40mg.h/l,发挥较强的免疫抑制作用,可有效预防急性排斥反应的发生。由此可见，作为一种安全、高效的免疫抑制剂，骁悉已成为目前免疫抑制方案的基础用药。但是，在临床实践中，发现部分肾移植受者为了节省经济费用，或是因为肾移植时间长了,一切都正常了,或是因为患者无法耐受，出现明显腹泻或白细胞减少等并发症，在肾移植术后1至3年将最基础免疫抑制剂骁悉口服剂量减少到极点，甚至有2％到13％的患者会因为无法耐受而停止使用骁悉。

最近研究发现长期应用骁悉引起次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)活性变异,并已成为目前国际上关注的热门话题.文献报道长期应用骁悉导致次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶活性的变异，可能导致免疫抑制不足诱发移植物排斥反应,移植后动态外周血及淋巴细胞IMPDH监测，多元回归分析结果显示：随时间延长IMPDH活性会逐渐变异，活性增加与时间呈非线性相关，稳定的肾移植与发生排斥反应者活性相差8倍,IMPDH活性与骁悉应用剂量显著相关，与骁悉浓度关系不明显.因此，在长期维持使用骁悉并不是减量，而是要适当加量，否则会加剧移植肾失功的风险。

采用移植肾活检来评估肾移植术后使用骁悉的临床疗效更真实与可靠。我们发现在常规使用FK506和激素的情况下，6例停用骁悉的患者分别在停药后3-6月期间因移植肾慢性排斥反应导致移植肾失功。骁悉低剂量和超小剂量组的急性排斥、慢性排斥和移植肾失功的发生率均明显高于骁悉常规剂量组。而骁悉超小剂量组移植肾失功率明显高于骁悉常规剂量组和骁悉低剂量组。由此可见，要降低移植肾的急慢性排斥反应，提高移植肾的长期存活率，必须要有足够剂量的骁悉作为基础。

从理论上讲，骁悉达到固定剂量（>1.5/d）急性排斥反应发生率明显降低，而低于1.0/d,移植肾的失功率则明显增加。由于长期低于一定的剂量则达不到移植肾免疫抑制作用，导致移植肾慢性化病变（慢性间质纤维化、慢性肾小管萎缩、动脉透明样变、局灶节段性肾小球硬化、条索状纤维化、系膜基质增多、球旁纤维化、FK５０６肾毒性和慢性移植肾肾病），使移植肾浸润细胞增加，IL-2R和HLA-DR抗原表达增加。当在用药过程中产生严重不良反应时,及时地将骁悉 减量甚至停药是必需的,但停药超过2周，移植肾丢失的危险性更大。

从病理上看，移植肾病理出现慢性间质纤维化、慢性肾小管萎缩、动脉透明样变、局灶节段性肾小球硬化、条索状纤维化、系膜基质增多、球旁纤维化、FK506肾毒性和慢性移植肾肾病都是影响移植肾长期存活的重要因素。本研究发现骁悉减量组（骁悉低剂量和骁悉超小剂量组）慢性间质纤维化、慢性肾小管萎缩、动脉透明样变、局灶节段性肾小球硬化、条索状纤维化、系膜基质增多、球旁纤维化、FK506肾毒性和慢性移植肾肾病的积分和百分比率均明显高于骁悉常规剂量组。说明骁悉在防止移植肾慢性化病变方面具有重要的作用。从免疫组化染色可见，骁悉低剂量和骁悉超小剂量组移植肾组织细胞浸润（CD4⁺、CD8⁺、CD68⁺、CD138⁺细胞）和IL-2R、HLA-DR表达均明显高于骁悉常规剂量组。比较骁悉常规剂量组和骁悉低剂量组移植肾功能稳定的患者移植肾病理学改变,同样发现Banff 慢性间质积分、FK506肾毒性、动脉透明样变、系膜基质、小球旁纤维化、肾小球硬化百分比也存在不同的差异。因此，在没有急性排斥反应的亚组也可见骁悉对移植肾组织也具有一定的保护作用，提示骁悉对非免疫因素同样具有一定的作用。

我们的研究结果表明当在术后1年将骁悉的剂量减到最低剂量以下或是停用的患者，其移植肾的存活率明显的低于持续常规剂量骁悉治疗的患者。而这个最低剂量为骁悉1.0g/d,仍继续减量或是停用骁悉都可以导致移植肾失功的风险增大。随访3-4年移植肾的存活率,以FK506合并骁悉常规剂量≧1.5g/d, HR=1.0，发现FK506合并骁悉低剂量和骁悉超小剂量(危险因子分别为1.52 和1.78)对移植肾长期存活都存在严重的影响。

总之, 肾移植术后任何时间撤减或停用骁悉都是危险的。为了提高肾移植的长期存活率,强调肾移植术后的患者应长期保持骁悉的足够剂量。通过移植肾病理和免疫病理研究发现,对于肾移植术后肾功能良好患者而言，如果在肾移植术后即使FK506和激素剂量持续不变，撤减骁悉 1.0/d可导致其移植肾失功的风险明显增加,减至0.5/d更加危险，停药直接导致移植肾功能急骤下降以及移植肾的丢失。