RA中呼吸系统的参与似乎是心血管并发症 后的第二个死亡原因 [4] 。RA的肺部并发症可能与影响肺部的全身性炎症，药物的影响，由于内在因素和获得性免疫系统损害而导致的反复呼吸道感染以及一般健康问题有关。在一些患者中，肺部受累先于关节炎的出现，这表明肺部可能与 RA 的发病机制有关 [5] 。导致肺部并发症的因素之一在RA中，环境和职业因素以及吸烟都很重要。在关节炎出现之前，吸烟者已经报道了阳性ACPA（呼吸道和血清）的出现[6]。在几篇报道[7]，[8]中探讨了肺作为免疫反抗器官在ACPA阳性RA发病机制中的作用，并在Perry等人的综述中进行了分析。[9] 。暴露于二氧化硅或煤（Caplan综合征）与严重RA伴有肺部受累有关[10]。
RA患者CT-c的发现是多种多样的; 在大多数患者中，不同的病理模式可以共存[11]，[12] 。根据解剖学起源和病理类型划分RA呼吸系统并发症可能是有帮助的。一些与RA相关的CT-c特征可能具有与其他病理相似的外观，例如感染，药物引起的肺炎和恶性肿瘤; 这些病例的鉴别诊断至关重要，应努力澄清具体病变。
RA患者ILD的风险显着高于一般人群，并随着时间的推移而升高 ; 它与 RA发病时的年龄，男性和更严重的RA病程相关[13]， [14] 。大约10％的RA患者具有临床上明显的ILD：干咳，呼吸噼啪声和进行性呼吸急促。肺部炎症不可避免地发展为肺纤维化（PF）和肺功能检查（PFT），低氧血症，呼吸窘迫，肺动脉高压和右心衰竭。临床上显着的关节疾病和疲劳可能限制患者的功能表现并掩盖潜在的呼吸缺陷。在疾病的早期阶段，ILD的症状可能很容易被忽视; 进行性呼吸困难几乎总是表明显着且不可逆的PF; 在这个阶段，钉子棒可能很突出。
ILD-RA通常在HRCT上呈现为PF; 在病理学上，这种肺部受累对应于常见的间质性肺炎（UIP）或非特异性间质性肺炎（NSIP）。NSIP在RA中的发病率低于其他结缔组织疾病，而RA中UIP的患病率可能高于NSIP。其他类型的ILD，如组织性肺炎或闭塞性细支气管炎组织性肺炎，伴有弥漫性肺泡损伤的急性间质性肺炎，脱屑性间质性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎，不太常见 [12]。
ILD的诊断主要基于影像学检查，PFT和组织学检查[15]。X射线检测ILD的敏感性较低（5-25％），而CT-c，特别是HRCT，可能在约50％的RA患者中显示出ILD的迹象[4]。在一些患者中，HRCT的HRD征兆出现在关节受累的迹象之前[16]。HRCT确诊的ILD-RA患者有更多的呼吸道症状[17]，[18]。相比之下，已证实无症状ILD-RA的高发病率（90.4％）[19]。在没有呼吸道症状的RA患者中，33％的患者报告了CT-c的典型ILD特征，而在监测期间，57％的患者显示出ILD的进一步放射学进展[20]。
我们总结了表1中 CT-c上ILD-RA患者研究中报告的人口统计学和临床数据。17份报告中有12份是前瞻性研究; 75％有比较组，没有肺部受累。两项最大的对照组前瞻性研究报告了ILD的存在与RA发病年龄，吸烟和RF阳性存在之间的相关性[4]，[13]，[21]，[22]。8项研究中只有3项报告了ILD与阳性ACPA / CCP之间的相关性[4]，[8]，[23]。ACPA阳性表明ILD和PF的风险较高[7]。ILD的风险增加与ACPA阳性相关，仅在白人中，而在亚洲人群中没有。在单变量和多变量逻辑回归分析中，ILD风险增加仅与ACPA阳性相关（粗OR 3.83,95％CI 1.74-8.43，p < 0.001;调整OR 3.50,95％CI 1.52-8.04，p < 0.001） ; 特异性CT-c模式与自身抗体状态无关[8]。抗CCP-2水平与177例RA患者CT-c的发现相关; 高水平的抗CCP-2与异常PFT相关[24] 。ILD-RA患者更常（但不再）接受甲氨蝶呤（MTX）治疗[20] 。ILD在肺活检中的体征与CCP阳性无关[25]。在HRCT和降低PFT的ILD评分较高的患者中报告的CCP水平较高[24]。
表1。有关CT-c发现的RA患者的人口统计学和临床数据。
| 参考 | 学习类型 | 患者人数 | 与没有ILD的RA相比 | 发病年龄RA（年） | 发病年龄ILD-RA（年） | 疾病持续时间（年） | 男性（％） | 吸烟（永远，％） | RF / ACPA积极性（％/％） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 凯利，2014年 | 预期 | 230 | 是 | 56 * | 64 * | 9 * | 48 * | 67 * | 89 * / 94 * |
| 尹，2014 | 预期 | 71 | 是 | 联合王国 | 58 * | 9 * | 29.6 | 25.4 | 88.7 / 84.5 * |
| Perez-Dorame，2015年 | 回顾 | 34 | 没有 | 联合王国 | 60.5 | 1 | 12 | 22 | 72分之87 |
| Assayag，2014年 | 预期 | 69 | 没有 | 联合王国 | 58 | 联合王国 | 34.8 | 44.9 | 82.1 / 70.2 |
| 多伊尔，2014年 | 预期 | 34 | 是 | 联合王国 | 68 * | 联合王国 | 33 | 58 * | RF * / 82 * |
| 陈，2013 | 预期 | 63 | 是 | 联合王国 | 53 * | 5 * | 26.9 | 联合王国 | RF / CCP |
| Gochuico，2008 | 预期 | 21 | 是 | 51.3 | 55.6 | 13.7 | 50 * | 71 * | 联合王国 |
| Bongartz，2010 | 回顾 | 46 | 是 | 56.8 * | 联合王国 | 联合王国 | 58.7 * | 65.2 * | 73.3 * / UK |
| Skare，2011 | 回顾 | 71分之23 | 是 | 49.8 | 联合王国 | 12.6 | 21.7 | 28.5 | 81.8 / 81.3 |
| 所罗门，2013年 | 回顾 | 48 | 没有 | 61 | 联合王国 | 联合王国 | 62.9 | 88.8 | 联合王国 |
| 李，2005 | 回顾 | 18 | 没有 | 联合王国 | 59.3 | 1.5 | 44.4 | 88.8 | 88.8 / UK |
| Koduri，2010 | 预期 | 52 | 是 | 58.7 * | 联合王国 | 联合王国 | 42.3 | 48.7 | 65.4 / UK |
| Bilgici，2005 | 预期 | 52 | 没有 | 53.6 | 联合王国 | 8.4 | 15.3 | 25 | 66 / UK |
| 迪克森，2010年 | 预期 | 68 | 是 | 68 * | 联合王国 | 12 | 40 | 77 * | 74 * / UK |
| 299 | 是 | 63 * | 联合王国 | 12 | 43 | 76 * | 76 / *英国 | ||
| 莱昂内尔，2012年 | 预期 | 12/36 | 是 | 48 | 联合王国 | 联合王国 | 0 | 21 | 英国/ UK |
| Mori，2008 | 预期 | 126 | 没有 | 60 | 联合王国 | 联合王国 | 20.6 | 16.7 | 85.7 / 95.2 |
| Youseff，2012 | 预期 | 36 | 是 | 联合王国 | 63 * | 9 | 11.9 | 不包含 | 88.2 / UK |
CT-c = 计算机断层扫描（胸部）; ILD = 间质性肺病 ; RA = 类风湿性关节炎; RF = 类风湿因子 ; 抗CCP或ACPA = 抗瓜氨酸化蛋白抗体; 英国= 未知; * = 显着差异。
患有严重糜烂性关节炎，功能减退，皮下结节，ESR升高和使用皮质类固醇或MTX的 患者，CT-c的ILD变化风险更高 [13] 。RA持续时间较长但不包括性别，吸烟，功能，呼吸系统症状，皮下结节，干燥综合征，RF，ACPA，抗核抗体的存在，使用MTX，来氟米特，柳氮磺胺吡啶和与肺结节和网状结构相关的生物制剂 CT-c上的模式[26]。CT-c异常（47％）和PFT（64％）与关节损伤的放射学指标相关[20] 。报道了RA活性与HRCT 上磨玻璃混浊（GGO）存在之间的相关性[27]。在1460例RA患者的前瞻性队列中，ILD的风险与ESR升高和功能能力降低显着相关[28]。该观察结果可以表明关节疾病RA活性和伴随的ILD是一般炎症过程的一部分。如今，非常强大的治疗方式常用于RA关节炎; 提出有关使用ILD-RA的问题是相关的。
图1，图2显示了ILD-RA的主要CT-c模式。表2显示了CT-c上ILD-RA特征的各种定义。Skare等人。[26] 建议将所有CT-C结果分为三类：肺密度增加，网状和结节模式增加。在报告CT-c变化的564名患者中，32.6％的患者报告至少有一种与肺密度增加相关的模式（主要是GGO）; 网状体征占17.6％，主要表现为间隔和胸膜增厚 ; 结节模式报告为6.9％（表2 ）。几个系列报道支气管树改变牵拉性支气管扩张 ，大疱和支气管周围的变化，如网状体征。最近认为联合实质和气道病理学结合PF和肺气肿（CPFE）。
图1。下肺叶水平的肺部HRCT：与PF（NSIP）相容的两个下叶（网状图案）的周边区域中的不规则线性/网状混浊和（黑色箭头）。
表2。患有ILD的RA患者的CT-c发现。
| 肺密度增加 | 网状变化 | 结节变化 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 文章 | 患者人数 | GGO | GGO +网状不透明度重叠 | 合并 | 亲爱的梳理 | 不规则的线性/网状混浊 | 室间隔增厚/胸膜增厚 | 牵引支气管 - 狂喜 | 大肆改变 | 支气管周围增厚 | 实质乐队 | 建筑扭曲 | 实质微小结节/结节 |
| 尹，2014 | 71 | 22 | 26 | 10 | 48 | 27 | 12 | ||||||
| Perez-Dorame，2015年 | 34 | 22 | |||||||||||
| Assayag，2014年 | 69 | 22 | 4 | 20 | 12 | 4 | |||||||
| 陈，2013 | 63 | 52 | 4 | 20 | 11 | ||||||||
| 李，2005 | 42 | 4 | 五 | 2 | 三十 | 1 | |||||||
| 莱昂内尔，2012年 | 36 | 4 | 五 | 13 | 12 | 9 | 4 | ||||||
| Bilgici，2005 | 52 | 7 | 3 | 22 | 6 | ||||||||
| Skare，2011 | 71 | 17 | 13 | 9 | 五 | 13 | 五 | 14 | 11 | 7 | |||
| Mori，2008 | 126 | 34 | 五 | 11 | 15 | 19 | 52 | 15 | 0 | 32 | |||
| 总 | 564 | 184 | 21 | 37 | 89 | 99 | 95 | 90 | 21 | 20 | 14 | 11 | 39 |
| 假定发生率（％） | 32.6 | 3.7 | 6.6 | 15.8 | 17.6 | 16.8 | 15.6 | 3.7 | 3.5 | 2.5 | 1.95 | 6.9 | |
CT-c = 计算机断层扫描（胸部）; ILD = 间质性肺病 ; RA = 类风湿性关节炎; GGO = 磨砂玻璃混浊。
根据临床和CT-c变化[29]，以及肺活检的组织病理学变化[14]，[15]，预计可接受的ILD分类可应用于ILD-RA 。已报道了可变HRCT特征与ILD-RA的主要病理模式之间的相关性[17]，[30]。UIP（从8％到65％）和NSIP（从19.2％到57.3％）的发病率在报告系列中有很大差异[4]，[11]，[15]，[17]，[19]，[21 ] ]，[26]，[27]。Kelly队列中的UIP也与预后较差相关[4] 。UIP与5 年随访期间ILD-RA 恶化率最高（33％）相关，而所有患者为11％，其他形式ILD-RA患者为3％[31]。
在一些患者中，ILD-RA伴有支气管树的严重变化，肺结构受损和体积减少[32] 。伴有进行性小气道阻塞的闭塞性细支气管炎是RA罕见但致命的并发症; 在这种情况下，可以在HRCT上找到具有小叶中心小结节的马赛克图案。 ILD-RA患者常见肺气肿（~ 48％）[33] ; CPEF的特征在于上叶的肺气肿变化和下叶中的间质阴影的组合。患者CPEF往往具有低的扩散能力为一氧化碳（弥散）和肺动脉高压和肺的恶性肿瘤的风险较高[34] 。在患有ILD-RA的患者中，叠加的血管病变可能是相关的，例如血管炎，肺出血和肺栓塞/梗塞。在一些肉芽肿病 - 多血管炎或冷球蛋白血症的病例中，阳性RF可能导致误诊 ; 这些患者的CT-c变化可能与ILD，肺出血或“类风湿”空洞结节相似。原发性肺血管炎病情在RA中非常罕见，以及孤立性肺动脉高压; 肺动脉高压可能使严重的ILD和PF复杂化。
PFT是评估ILD-RA的另一个重要工具。已经证实阻塞性和限制性PFT模式之间的相关性以及DLCO和HRCT变化减少[35] 。广泛使用的血清炎症标志物（CRP和ESR）不能用于评估ILD-RA，而是反映关节炎活动或伴随感染。KL-6（Krebs von den Lungen-6，一种糖蛋白抗原主要表达于II型肺细胞和呼吸性细支气管上皮细胞）的水平与 50例RA患者的总HRCT评分（ r = 0.83）相关，尤其是网状混浊（r） = 0.84）和严重的蜂蜜梳理[36]。
支气管镜检查程序通常用于排除肺部感染或疑似恶性肿瘤; 它在评估ILD方面的贡献并不重要。肺活检对ILD的病理分类具有高度准确性; 在临床上，它可用于ILD确认，特别是在活动性炎症和不可逆的纤维化变化之间的区别。最近提出超声（US）用于检查胸腔 ; 它允许证实胸腔积液，胸膜增厚和胸膜下结节，但也证明了与ILD相容的B线现象。在64例RA患者中，28％表现出胸膜结节病和B线现象，而健康对照组为7％[37]。
RA的肺部并发症可能是由抗风湿药引起 的[38]。大多数报告描述了急性MTX诱发的肺炎而不是ILD或纤维化。在安慰剂组中使用MTX对RA患者进行临床试验的Meta分析概述了肺炎和感染的风险较高，以及临床上显着ILD的风险相对较低[39] 。据报道，在5054名（1.2％）RA患者中，有61名患者患有来氟米特治疗ILD; 他们年龄较大，男性，吸烟者，体重较轻且已存在肺部疾病，并接受负荷剂量或伴随的MTX [40]。据报道，bDMARD已成为ILD de novo的原因（在226例中约占10.6％）或是现有疾病恶化的原因[41]，[42]。
抗的与肿瘤坏死因子（TNF）-α治疗相关的ILD结果数据不一致。在13883名RA患者的大型英国登记队列中，确定了367例预先存在的ILD-RA病例（299例用抗TNF-α药物治疗，68例用sDMARD治疗）[22]。在一项前瞻性队列研究中，4200名（0.5％）使用抗TNF-α药物的患者中有23名和使用sDMARDs的5423名患者中有15名（0.3％）在随访结束时被诊断为ILD ; 与用sDMARD治疗的患者相比，抗TNF-α治疗与ILD-RA的新诊断无关（校正风险比，1.03; 95％CI 0.51-2.07）[43]。相比之下，佩雷斯 - 阿尔瓦雷斯报道了122例（107例RA患者）在抗TNF-α治疗下自身免疫性疾病中ILD新发或。的恶化病例在52例患者中详细描述了ILD的结果，50％的患者得到了解决或改善; 。随访期间死亡15人（29％）年龄较大，ILD发病较晚，免疫抑制较强，现有ILD与ILD-RA发生率较高和预后较差有关[44]。在各种抗TNF-α治疗期间的反常不良事件中，已经描述了肉芽肿性肺病的典型网状结节模式CT-c和类似结节病的肺门淋巴结病（主要是依那西普）[45]，[46]。
据报道，B细胞耗竭剂tocilizumab和利妥昔单抗可诱发RA患者的肺部并发症[47]。有在发生率或ILD的后果的风险中的与TOCILIZUMAB，利妥昔单抗，或处理过的11219名RA患者队列没有区别阿巴西普用抗TNF-α剂相比[48]。传染性肺部并发症，包括常见的细菌和非典型病原体，如肺结核，非结核性感染，肺孢子虫肺炎，诺卡氏菌英文，曲霉菌病状语从句：巨细胞病毒，可能使用bDMARD治疗RA的治疗复杂化。在患有先前存在的肺病理的病例中，RA患者的叠加感染可能被忽略。在接受bDMARD治疗RA的疑似患者（新发呼吸困难，咳嗽，发烧，胸痛或咯血）中，CT-C，痰涂片和培养物，BAL涂片和培养物以及在某些情况下肺活检中的表现至关重要; 延误诊断可能会导致严重后果。
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