自1957年问世，二甲双胍应用于临床已有50多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一，因其明确的疗效和低廉的经济成本，被欧美指南及我国指南奉为2型糖尿病的一线治疗药物。如无禁忌证，二甲双胍稳坐“头把交椅”
本文来源：鲁原心论坛
二甲双胍发现史
早在中世纪，欧洲大陆流行着一种民间偏方：一种原产于欧洲南部和亚洲西部的叫Galega（山羊豆）的牧草，用于瘟疫流行期间促进发汗，还可以治疗尿频以及具有催乳作用。这种植物中其实就富含胍类成分。Galega还有一个非常美的名字，叫法国紫丁香。
山羊吃了山羊豆这种牧草后虽然产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。最初山羊豆是准备用作饲料而被引入美国的，但是由于此植物中富含胍类化合物，毒性太强，对放牧的牲畜是一种威胁，被美国联邦政府列为A类毒草。
1918年，科学家从French Lilac中提取了胍类物质，但因为肝毒性太大而无法在临床使用。得知胍类物质有降糖效应，科学家们投入极大热情改造胍类衍生物。1922年，爱尔兰科学家Watanable从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现其具有明显的治疗糖尿病的作用，这就是二甲双胍最早的雏形。1929年二甲双胍诞生了。德国报道这种化合物具有减低血糖的生物学作用（有2例）。但是二甲双胍有点生不逢时，1922年加拿大科学家班廷发现了胰岛素，其出现掩盖了二甲双胍的光芒，因为人们天真地以为糖尿病的问题完全可以靠胰岛素解决。
法国药学家Jean Sterne (1909–1997)被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他于1957年首次在巴黎医院用双胍类药物治疗Ⅱ型糖尿病患者，结果发现该药在降糖效果和低毒性方面达到最佳的平衡。Jean Sterne给二甲双胍取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者）。1961年他又发表了二甲双胍在非糖尿病患者中没有降糖效应的论文。
此时，美国的研究者，特别是Ungar等人，对胍类降糖的研究也在紧锣密鼓的进行，只不过他们研究的是苯乙双胍。在德国，人们在研究丁双胍。苯乙双胍作用更强，口服100mg即有相当于二甲双胍1000-2000mg的作用，而成为二甲双胍的强力竞争对手。但是，1959年即有苯乙双胍导致乳酸酸中毒的报道，1969年美国就因为致死性的这种并发症而停止生产了。在中国，由于此副作用报道较少，而用到2016年才下架停产停售。
城门失火，殃及池鱼，本是同根生的二甲双胍难免不受牵连，被建议退市，陷入被冷落和误解的境地。但是，是金子总会发光的，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍因为分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，是相当安全的药物。
1995年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。1998年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。2000年，二甲双胍缓释片（格华止）在美国批准上市，并研发出一些双胍类药物与其他药物的复合制剂。2005年，IDF （国际糖尿病联盟） 评价二甲双胍 “是 2 型糖尿病药物治疗的基石”；2007年美国糖尿病协会的指南将二甲双胍与生活方式并列成为2型糖尿病的起始治疗和无禁忌情况下的“终身用药”。这是多么风光的事啊！
二甲双胍降糖以外的神奇作用
近两年越来越多的研究发现，二甲双胍不仅具有降糖的作用，还具有多重有益的生物学功能，因此有人将其戏称为“神药。接下来，让我们看看这种“神药”究竟有怎样的神奇之处？
二甲双胍与肿瘤
近年流行病学研究证实，糖尿病（尤其是2型糖尿病）与一些常见恶性肿瘤如结直肠癌，肝癌，胰腺癌，乳腺癌以及子宫内膜癌的发病有关。
Bowker等通过对Saskatchewan健康数据库资料分析发现，使用二甲双胍的2型糖尿病患者肿瘤相关死亡率显著低于磺脲类或胰岛素治疗组，但有学者对这一结果提出质疑。多项研究表明二甲双胍治疗对于子宫内膜癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有帮助并且还能预防恶性肿瘤发生。
Heckman-Stoddard 教授等在其综述中阐述了二甲双胍对肿瘤预防和治疗的潜在作用。机制方面主要涉及两条通路：（1）间接通路，通过降低胰岛素，因为高胰岛素血症有促进肿瘤增殖的作用；（2）直接通路，通过抑制电子传递链 NADH 脱氢酶复合体，降低肿瘤细胞的能量消耗。在这个领域，目前有一些正在进行中的临床试验。
二甲双胍对于肿瘤的干预作用仍需要大样本，不同人群的随机对照研究以观察其确切效果。
二甲双胍与衰老
本世纪初（2002年），美国以Hayflick为首的几位衰老研究专家在“Scientific American”发表了一篇措辞严厉的评论:“世上没有青春泉（No truth to the fountain of youth）”! 文章如同一颗重磅炸弹给抗衰老药物研究狠狠地一击！
2013年发表在《cell》杂志上的一项研究显示，用二甲双胍处理的线虫寿命增加，减慢了衰老过程。而一项纳入18万人的大规模研究发现，长期服用二甲双胍的2型糖尿病患者的预期寿命，分别与服用磺脲类药物的2型糖尿病患者以及相匹配的非糖尿病患者对比，明显延长。这听起来有点不可思议！
Valencia 教授等在综述中概括了二甲双胍不依赖血糖调节减缓衰老进程的潜在机制。例如，二甲双胍可以通过抗炎、抗活性氧等防止 DNA 损伤，可以抑制神经酰胺减少老年人肌母细胞数目的作用，改善组织功能。
2015年12月，美国食品和药物管理局（FDA）已经正式批准进行“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）临床试验。这是世界首例抗衰老药物的临床试验，于2016年冬天开始进行。科学家们正在计划招募3000名年龄在 70~80 岁之间，患有或今后有可能患有癌症、心脏病和认知功能障碍的患者，且需未合并2型糖尿病的自愿者。该试验预计将持续5～7年。他们期待能借此证明，二甲双胍能延缓衰老并阻止疾病的发生与发展。
减肥作用
肥胖，尤其是中心性肥胖与胰岛素抵抗相关。二甲双胍通过改善胰岛素抵抗达到减轻体重的目的。与磺脲类增重 2～3 kg 相比，二甲双胍具有明显的优势。但与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物和钠-葡萄糖共转运载体2（SGLT2）抑制剂相比，二甲双胍并没有额外的减重优势。迄今尚无充分证据表明二甲双胍可作为没有糖尿病的肥胖患者的减肥用药。
对肥胖的高血压患者的降压作用
研究发现，二甲双胍对肥胖而又排除了糖尿病的轻中度男性高血压患者有显著的降压作用。二甲双胍在协同降压的同时，对胰岛素抵抗综合征起到了整体控制的作用，尤其可明显改善肥胖型、顽固性高血压病人的胰岛素敏感性，并可能通过此降低血压水平。对多项研究综合分析后显示，应用二甲双胍后舒张压可下降，可以使血压和周围血管阻力降低，改善微动脉的顺应性。另据《中国药理学报》刊发表的一项研究显示，它还能治心肌肥厚。
治疗多囊卵巢综合征（PCOS）
PCOS是一种好发于育龄妇女的内分泌紊乱综合征，其发病率在育龄妇女人群中为5%~10%，主要临床表现为不孕、多毛、肥胖以及月经紊乱。多年的临床应用证实二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，恢复卵巢的功能，调整月经，降低雄激素水平，从而改善高雄激素血症引起的临床症状并增加妊娠率。可治疗多囊卵巢综合症有关的月经失调、改善月经状况、恢复排卵，治疗雄激素过多症状如多毛、痤疮。
此外，还有一些研究提示二甲双胍或可防治特定致盲疾病、成为脂肪肝治疗药物，不过这些研究尚处于动物实验阶段。
总之，二甲双胍的降糖外效应不断得到认识，使其再次成为研究的热点和关注的焦点。随着精准医学时代的到来，未来对二甲双胍的探索将更加深入、更加全面，有望将来揭开其神秘对的面纱。
主要参考资料：
中国医学论坛报，苏家怡：二甲双胍，你不知道的事
好大夫，李永航：二甲双胍的前世、今生与未来
Cell,2013,153(1):228-239.
Diabetes Obes Metab, 2014, 16(11):1165-1173
来源：鲁原心论坛
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