截至2016年，四种靶向药物已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌： HER2单克隆抗体trastuzumab和pertuzumab，HER2/EGFR激酶抑制剂lapatinib，以及抗体-药物偶联的T-DM1。尽管如此，许多HER2阳性乳腺癌患者仍不能从目前的疗法中获益。这背后的原因主要是肿瘤对现有疗法具有耐药性。因此， HER2阳性乳腺癌复发和产生耐药机制的研究至关重要。
哈佛大学丹娜法伯癌症研究院等研究机构的研究人员通过对体外细胞实验，转基因小鼠模型和临床样本进行分析，发现cyclinD1/CDK4介导HER2阳性乳腺癌对靶向治疗的耐药，CDK4/6抑制剂可克服这种耐药现象。此研究成果于近日发表于Cancer Cell 杂志。
CDK4/6抑制剂与HER2抑制剂联用能增加治疗效果有两方面原因：
1. 直接原因：CDK4/6和EGFR/HER2（通过AKT）均能导致TSC2磷酸化，因此两者抑制后导致p-TSC2更为明显的降低，从而降低mTORC1活性；
2. 间接原因：抑制CDK4活性能够降低TSC2磷酸化水平，这能够部分抑制mTORC1，进而降低P70-S6K的活性。P70-S6K活性降低能够解除其对上游EGFR家族激酶的反馈抑制作用，因此使细胞对EGFR/HER2抑制剂更为敏感。
研究者首先构建了转基因小鼠模型MMTV-rtTA/tetO-HER2，通过多西环素诱导系统控制HER2的表达。经多西环素诱导后，该模型持续表达HER2，导致所有小鼠乳腺癌发生。将多西环素撤离后，起初肿瘤细胞退化，但随着继续观察，2/3的小鼠肿瘤复发。通过原发和复发肿瘤样本进行分析发现，复发肿瘤中CCND1(CyclinD1),CDK4均较原发性肿瘤中表达量高。
trastuzumab处理12个MMTV-rtTA/ tetO-HER2原发性肿瘤小鼠，能够发现肿瘤发生退化，但最终有两只出现复发，复发肿瘤中也有CCND1的高表达。将复发肿瘤接种到野生型FVB小鼠中，用临床上使用的CDK4/6抑制剂abemaciclib处理小鼠，结果发现能大幅度延缓复发肿瘤的生长。
对lapatinib敏感的乳腺癌细胞株经lapatinib处理后，其CCND1 mRNA水平明显降低，而在lapatinib不敏感的细胞株中无变化。重要的是在trastuzumab/lapatinib敏感的乳腺癌细胞株中稳定高表达CCND1可降低细胞对trastuzumab/lapatinib的敏感性，而在抗性细胞中敲除CCND1可部分恢复细胞对trastuzumab的敏感性。因此CyclinD1介导了HER2阳性乳腺癌对靶向HER2药物的耐药。并且临床上,CCND1表达量高的HER2+乳腺癌患者接受新辅助化疗和trastuzumab治疗，其预后更差(trial identifier NCT00148668)。
从MMTV-rtTA/tetO-HER2小鼠分离原发性肿瘤细胞，在多西环素存在条件下进行培养，abemaciclib与trastuzumab或lapatinib联合处理细胞，相较于单独处理组有更明显的抑制细胞生长的作用。对于lapatinib不敏感的细胞株，lapatinib/abemaciclib同时处理相对于单独处理也能观察到更为明显的细胞增殖抑制。
值得注意的是，一项随机多中心开放的II期临床试验正处于招募阶段，此试验用于验证abemaciclib和trastuzumab联用时对HR+，HER2+乳腺癌的疗效。
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