ADC 药物联合，如何才能 1 1＞2

抗体偶联药物（ADC）作为一种新型药物，通过特定的连接子将负责特异性识别癌细胞表面抗原的单克隆抗体和具有细胞毒性的化疗药物偶联，发挥巨大的肿瘤杀伤效应。目前全球已有 15 款以恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）为代表的 ADC 药物获批上市，显著改变了恶性肿瘤的治疗格局。

图 1

2023 年 5 月 12-14 日，第七届杭州湘湖国际乳腺癌峰会暨第八届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛在杭州盛大召开，期间来自浙江省肿瘤医院的曹文明教授针对 ADC 药物联合策略如何才能 1+1＞2 进行了精彩分享。

虽然 ADC 单一疗法在肿瘤治疗中已显示出显著的生存获益，但人们并不满足于此。一方面如何最大限度地发挥 ADC 的抗肿瘤作用；另一方面如何解决 ADC 单一疗法的耐药问题，ADC 联合策略成为研究者不断探索的方向。一项汇集 16 项随机临床试验的荟萃分析表明，ADC 联合疗法的疗效总体优于 ADC 单独治疗。

图 2

既往研究表明与 ADC 药物最佳的联合策略是对肿瘤细胞或肿瘤微环境产生相加或协同作用而毒性谱不叠加。而合理的 ADC 联合策略能够增加 ADC 活性，具体机制包括以下 4 种：

● 增加 ADC 向肿瘤组织输送：如抗血管生成药物可能通过促进肿瘤血管正常化来改善 ADC 向肿瘤组织的输送，提高 ADC 的细胞毒性作用；

● 调节抗体靶蛋白表达：增加肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体抗原结合；同时增强抗原转换或降解的药物可能会促进 ADC 的摄取和有效载荷的切割和释放，从而增强细胞毒性；

● 增强有效载荷活动和/或合成杀伤：通过互补机制或合成杀伤力发挥协同作用的其他药物可增强有效载荷活动；

● 促进抗肿瘤免疫：免疫疗法有潜力建立在 ADC 诱导的抗肿瘤免疫上，可以通过增强抗体依赖的细胞毒性或通过增强细胞介导的肿瘤识别和免疫效应功能。

图 3

与 ADC 的联合策略主要集中于化疗药物、抗 HER2 靶向药物、抗血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂等。目前多项探索 ADC 联合策略的研究在乳腺癌领域已取得较大进展。

图 4

探索 ADC 药物联合策略治疗乳腺癌

1

ADC 联合化疗

• 联合紫杉类

  
  

T-DM1 联合紫杉类药物的 Ib/IIa 期研究显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）为 47.8%，中位无进展生存期（PFS）为 7.4 个月；联合治疗明显增加了毒性反应，其中最常见的是中性粒细胞减少症（25.0%）和周围神经病变（18.2%）。

图 5

• 联合蒽环类

  
  

Ib 期 Thelma 研究探索了 T-DM1 联合蒽环类药物治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的疗效，不同剂量组合的 ORR 仅为 40% 左右。

图 6

虽然紫杉类、蒽环类药物是乳腺癌化疗的基础药物，但上述两项研究均取得了阴性结果。尽管 ADC 和化疗的组合有增强抗肿瘤活性的证据，但毒性效应的叠加是不得不面对的难题，其中超过一半的患者需要降低剂量或停用紫杉烷。

未来联合化疗仍然需要确保足够的耐受性，优化 ADC 药物的同时选择合适的肿瘤类型与合并用药。特别是针对高风险患者可以预见联合治疗的潜在优势，如对标准新辅助治疗反应不佳或 non-pCR 患者。

2

ADC 联合靶向

• T-DM1 联合帕妥珠单抗

  
  

既往 T-DM1 联合帕妥珠单抗的三项临床研究 KAITLIN、KRISTINE 和 MARIANNE 均取得了阴性结果，虽然 T-DM1 联合帕妥珠单抗与标准的紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）疗效相当，但总体副反应更低。

图 7

• T-DXd 联合帕妥珠单抗

  
  

DESTINY-Breast 07 研究对比了单药 T-DXd 与 T-DXd 联合帕妥珠单抗的疗效，结果显示两组的 ORR 相似（87% vs 81.8%），但是联合使用时帕妥珠单抗可增加 T-DXd 的内吞，从而可能更有效地发挥抗肿瘤作用，目前 DB09 正在 HER2 阳性一线患者中探索这种联合策略的疗效。

图 8

• T-DM1 联合拉帕替尼

  
  

TEAL 研究显示，与标准的 THP 联合方案相比，T-DM1 联合拉帕替尼和白蛋白紫杉醇可显著提高病理缓解率（pCR 62.5% vs 100%），特别是激素受体阳性亚组（pCR 25% vs 100%）。

图 9

• T-DM1 联合图卡替尼

  
  

T-DM1 联合图卡替尼的 Ⅰ 期研究显示 ORR 为 47%，其中联合治疗对乳腺癌伴脑转移患者 ORR 可达 36%。因此进一步开展了图卡替尼联合 T-DM1（HER2CLIMB-02）或 T-Dxd（HER2CLIMB-04）的 Ⅲ 期临床研究。

图 10

• T-DM1 联合奈拉替尼

  
  

T-DM1 联合奈拉替尼的 Ⅰ 期研究初步显示，19 例可评价患者中有 12 例（63%）出现客观缓解。

图 11

• T-DM1 联合 PI3K 抑制剂阿培利司

  
  

T-DM1 联合 PI3K 抑制剂阿培利司（Alpeilisib）的 Ⅰ 期研究显示 ORR 为 43%，中位 PFS 为 8.1 个月。

图 12

• T-DM1 联合 CDK4/6 抑制剂

  
  

T-DM1 联合 CDK4/6 抑制剂帕博西尼（Palbociclib）的 Ⅰ 期研究显示 ORR 仅 33%，中位 PFS 为 6 个月；并且 G3 级血液学毒性发生率超过 10%。

图 13

同样，T-DM1 联合另一种 CDK4/6 抑制剂瑞博西尼（Ribociclib）的 ORR 更低、仅 16.7%。这可能与 CDK4/6 抑制剂阻止肿瘤细胞进入 S/M 期进而降低 T-DM1 疗效有关。

图 14

3

T-DM1 联合内分泌

研究显示 T-DM1 联合内分泌治疗的 pCR 率（53.2%）显著高于曲妥珠单抗联合内分泌治疗（23.4%），但两组最终的无浸润性疾病生存期 (iDFS) 并无显著差别，这可能与激素受体阳性患者术后接受了更多的靶向或内分泌治疗有关。

图 15

此外，T-DXd 联合内分泌治疗的 TALENT 研究有效率较低。目前在 T-DXd 基础上加用内分泌治疗似乎不能增强疗效，但是探索 T-DXd 联合氟维司群或阿那曲唑的 DESTINY-Breast 08 研究目前正在进行中。

图 16

图 17

4

ADC 联合免疫

众多研究表明 ADC 可能会增加免疫治疗的疗效，其中所涉及的机制可能包含：诱导免疫原性细胞死亡、树突状细胞成熟、T 淋巴细胞浸润增加以及增强免疫记忆和免疫调节蛋白如 PD-L1 和 MHC 的表达等。

图 18

基于 ADC 与免疫检查点抑制剂具有潜在的协同活性，目前多项临床研究正在如火如荼地开展中。

首个探索 ADC 联合免疫治疗的Ⅱ期 KATE2 研究显示，T-DM1 联合阿替利珠单抗组和对照组的中位 PFS 无显著差异（8.2 个月 vs 6.8 个月，p = 0.33）；但是在 PD-L1 阳性亚组中，两组中位 PFS 分别为 8.5 个月和 4.1 个月，虽无显著统计学意义（p = 0.099），但 T-DM1 联合阿替利珠单抗组可降低 60% 的进展风险，值得进一步研究。因此 T-DM1 联合阿替利珠单抗的 Ⅲ 期 KATE3 研究正在进行中。

图 19

图 20

此外，T-DM1 联合帕博利珠单抗的 Ib 期研究显示 ORR 仅为 20%，中位 PFS 为 9.6 个月。

图 21

BEGONIA 研究中的队列 6（T-DXd 联合度伐利尤单抗）和队列 7（Data-DXd 联合度伐利尤单抗）均取得了一定的疗效，在 PD-L1 高表达和低表达的肿瘤中均观察到较高的疗效。

图 22

图 23

T-DXd 联合纳武利尤单抗的 DS8201-A-U105 研究显示联合治疗和 T-DXd 单药疗效相似。

图 24

此外，戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）联合帕博利珠单抗在早期和晚期乳腺癌治疗的研究也在不断探索中。

图 25

对于 ADC 联合免疫检查点抑制剂治疗，在已发表的研究中，由于研究设计的限制，联合治疗的增量获益仍不确定。然而，现有临床数据似乎表明，与相同肿瘤类型中单药免疫治疗的结果相比，联合 ADC 缓解率更高。针对合适肿瘤和目标人群，一些联合可能被认为是替代化疗的方法。特别针对虚弱和年老患者，这些患者的化疗毒性风险较高。此外，关于 ADC 与抗 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体以外的免疫疗法的联合几乎没有公开的临床数据。

ADC 药物联合方案的未来发展方向

从前期大量的 ADC 联合策略的初步探索中，我们可以发现有很多可以改进的地方。

图 26

并且，在未来的联合药物开发方向中，前期研究也给我们指明了更多的探索方向。

图 27

目前，ADC 联合疗法的临床试验设计原则与美国国家癌症研究所研究药物指导委员会临床试验设计工作组发表的原则一致。

图 28

但是迄今为止，ADC 联合策略取得的成功有限，可能与靶点的非特异性表达导致正常组织的不良反应、毒性反应的重叠以及新出现的耐药机制等有关。

图 29

因此，未来需要积极探索 ADC 药物的有利搭档、深刻了解 ADC 的药理学以及相关的疗效预测生物标记物组合等。

目前已有多项 ADC 联合治疗的研究正在进行中，让我们拭目以待吧！

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整理：黄玉庭；审核：曹文明教授

排版：林舒雅；插图：曹文明教授讲课 PPT

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