SARS-CoV-2 RNA病毒及变异株防治（若光医学研究中心方案）
目前SARS-CoV-2及RNA不断进展的变异株感染已经导致大量医务人员感染和民众感染。看到全社会及相关科普或各类文章并没有一个有效的帮助或专业建议。这显示了广泛的分子病理生理与分子药理毒理知识，以及分子生物学和病毒学知识的严重不足与匮乏。其实绝多数医生也无力应对流感。我们中心及周围联系交流的人群中大多较好的做到了防控工作。
我们做到了：
（1）最大限度不感染或晚感染。
（2）少数人感染后症状迅速控制，症状轻微或较快恢复。
一、新冠病毒感染的致病机制
（1）SARS-CoV-2 RNA在与宿主相互作用，抗病毒药物作用，疫苗，以及不断生存延续中会不断发生变异，这是RNA病毒的特征，也是应对的难点之一。SARS-CoV-2及RNA不断变异与进展的变异株感染，属于短期急剧复制暴增型RNA病毒，大量迅速复制的RNA病毒需要充分利用宿主细胞相关蛋白酶类（RdRP，蛋白酶，聚合酶，转录酶）等，其致病与流感病毒，HBV，HIV，呼吸道合胞病毒等完全不同，与HIV病毒的复制缓增与致免疫缺陷机制不同，与HBV的缓性增殖而炎性纤维化也不同，该病毒对上呼吸道上皮细胞通过ACE2通路，实现快速的感染率，病毒入宿主细胞后暴增，细胞内病毒指数级复制而迅速暴发呼吸道感染症状和全身症状。
（2）感染后各种身体不适的原因是由于炎症免疫反应，通过PLA2和PLCβ通路而激活磷脂、甘油二酯大量转化为暴发量的前列腺素，前列腺素通过单链5-脂氧酶诱导白细胞白三烯途径而致炎，呈红肿热痛炎性渗出病理。同时血小板，血管内皮，肌肉、关节结缔组织，胃肠道，呼吁道，神经系统等由于迅速过量过度的前列腺素致炎机制增加而严重不适。
（3）基于病毒复制，细胞增殖暴激，免疫应激瀑布效应，达到迅速打垮人体目的（头脑不清晰，发热，头痛，全身痛，关节痛，呕吐腹泻，全身乏力），导致人体的反应力、精力、体力短期（1~3天）击倒状态。
（4）病毒复制暴增为基础的细胞增殖活化剧烈，从而也诱导免疫激增，免疫过激形成双刃效应，老年或基础病者可能迅速激活免疫-炎症-凝血等级联效应，呼吸道感染病理与间质纤维化渐进，同时病毒复制也导致细胞增殖效率激增，这也与病毒致癌机制（正常缓慢，而SARS-CoV-2为快速）。呼吸道及消化道出现大量细胞炎性焦亡和免疫凋亡增加，短期内大量细胞重复这一病理过程。
（5）病毒复制大量可以通过血脑、血睾屏障，激活凝血，损伤血管内皮细胞。
（6）在目前所有抑制病毒复制的药物中，各类药物的效应和药理均较为清晰，然而面对SARS-CoV-2及RNA不断进展的变异株，所谓特效药Paxlovid奈马特维/利托那韦(Nirmatrelvir/Ritonavir) 也是通过短期倍增血药暴露机制而达到抑制RNA复制目的。已有的观察所知，RNA的逃逸及最大限度实现复制，以及服用核苷类似物及3CLpro或nsp5蛋白酶的拟肽抑制剂，通过倍增或安全的剂量增加才能应对短期复制暴增的RNA病毒复制与变异。
（7）不同通路的安全已知的核苷类抗病毒药物联用（如鸟嘌呤通路与胸腺嘧啶通路机制度联用），可以实现迅速压制病毒复制目的。其基础是这些不同的核苷类抗病毒药物的分子药理与毒理学清晰与安全。人体免疫与病毒急剧复制，产生双刃病理生理效应，药物与免疫一起成功抑制病毒快速复制，才能减少炎症-免疫-凝血网络级联效应。才能真正减少呼吸道损伤及焦亡、凋亡细胞数量。
（8）SARS-CoV-2及RNA不断进展的变异株，感染后有些首发中枢神经系统症状，头脑反应变慢，头昏晕感，乏力，冷感或四肢冷感等不仅仅是前列腺素相关效应，同时也伴随大量炎症细胞因子相关。
（9）预防性用药，及时合理剂量的药物或机制清晰为基础的联用，3E原则抗病毒复制，预防效果优于发病后用药。文献及我们3年前的观察及相关抗病毒药物使用期间，感染率下降已有报告证据。其需要明确的在于药物抑制剂量与药理毒理安全性的清晰。
（10）国际研究进展，中医药相关处方的化学药理毒理，抗病毒机制及病毒变异致病机制等分子病理与分子药理毒理学的最大限度清晰，才是真正和专业帮助。中医药全部传统知识体系的全部清晰，再结合现代化学与分子药理毒理与分子病理生理知识的融会贯通不乏其人，科学专业应对并不困难。
二、预防与治疗方案
（一）预防药物
（Nature.2022 Dec 5. doi: 10.1038/s41586-022-05594-0. Online ahead of print.
FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2）
这个文章发出后在全世界范围内第一时间即引起广泛关注。
已知SARS-CoV-2 RNA病毒进入和感染细胞的主要通道，是人体各类器官的细胞膜上广泛存在ACE2，研究发现farnesoid X receptor，FXR蛋白，又称胆汁酸受体，通过直接调节细胞ACE2转录表达，直接减少了ACE2数量，而减少病毒进入细胞。
FXR使SARS-CoV-2 RNA病毒影响的组织（包括胃肠道和呼吸系统）等ACE2通道减少而减少感染。同时FXR蛋白与代谢调节密切相关，大量存在于肝脏中，但也存在于身体的其他部位。
在人和动物实验中均证实熊去氧胆酸（UDCA）有预防作用，以及降低重症作用。
熊去氧胆酸的药物半衰期为3.5-5.8天。
2、恩替卡韦（ETV），0.5mg（1粒），晨起空腹服
上述二药可以联用。
3、我们临床使用熊去氧胆酸（UDCA）较多，主要用于几个方面：
（1）降低雌激素效应，在子宫内膜异位症雌激素效应放大或强化病例中使用。
（2）胆汁返流或并胃炎，这在女性，或肠道菌群失调人群中常见。这种症状也是子宫内膜异位症或经前期综合征的常见表现。
（3）妊娠期胆汁酸高，或激素导致肠道菌群失调，或胆红素增加等。也用于妊娠期肝内胆汁瘀积症等。
（4）熊去氧胆酸（UDCA）也降低胆固醇转化为性激素通量。
（5）熊去氧胆酸（UDCA）对孕妇和母胎也是安全的。其药理毒理清晰，安全性好。
熊去氧胆酸（UDCA）临床适应症主要为：
（1）固醇性胆囊结石（必须是X射线能穿透的结石），同时胆囊收缩功能须正常；
（2）胆汁郁积性肝病；
（3）胆汁反流性胃炎。
熊去氧胆酸的注意（见文最后）。
实际上，含有熊去氧胆酸的传统中药已经使用500余年历史，熊胆或牛黄使用的历史更久。片仔癀价格高昂，对病毒瘟疫是历久证实非常有效药物。
含有牛黄的中成药如安宫牛黄丸、六神丸等也是传统有效药物。但传统名药的中成药，处方安全性仍然是一个巨大问题。优化处方，达到化学有效成分及药理作用相对清晰，毒理安全细节清晰是目前亟待解决的问题。
（二）阻止病毒复制
1、恩替卡韦（ETV），1.0mg（2粒）晨起空腹服。
2、替诺福韦（TAF），1粒，随餐服。
恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，对病毒多聚酶具有抑制作用。具有广谱抗病毒作用。对流感病毒等多种病毒感染均有作用。我们前期调查及文献显示，恩替卡韦降低新冠病毒感染率，我们常用于流感预防和治疗，效果显著。
恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：
（1）HBV多聚酶的启动；
（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；
（3）HBV DNA正链的合成。
对流感等其他病毒也应该是相同机制。
替诺福韦（TAF）是2'-脱氧腺苷单磷酸类似物。通过HBV逆转录酶嵌入到病毒DNA中，导致 DNA 链终止，从而抑制HBV 复制。对哺乳动物 DNA 聚合酶（包括线粒体 DNA 聚合酶 γ）有弱抑制剂，但在细胞培养中未见线粒体毒性。对流感等其他病毒也应该是相同机制。
不同通路的安全已知的核苷类抗病毒药物联用【如环腺苷通路（拉米夫定LAM）或鸟嘌呤通路（恩替卡韦ETV）或与逆转录酶脱氧腺苷通路（替诺福韦TAF），或DNA病毒的胸腺嘧啶通路（替比夫定LdT）机制的联用】，可能实现迅速压制病毒复制目的。对于症状严重，基础疾病，病情进展者清晰的病理生理分析，基于合理清晰的药理毒理基础，遵循3E原则，SARS-CoV-2病毒及变异株RNA复制的压制并不是问题。
（三）并发症状应对
网传感染七大症状：刀割嗓子、水泥封鼻孔、无麻醉开颅、电钻眼珠子、闸刀剐腰子、喉咙吞宝剑、屁股坐榴莲等所谓七刑表现很形象。其实质是前列腺素暴增和炎性细胞因子增加相关，身体不适其实是免疫系统释放大量细胞因子和炎症因子有关，前列腺素是炎症介质与不适原因之一。高热，头痛，严重全身不适时，前列腺素合酶阻滞剂（解热镇痛药或非甾体类抗炎药如而洛芬或对乙酰氨基酚或其他同类制剂）对抗前列腺素，人会舒服一些，因此必要时服用退热药。不用退热药时温热水浴，改善外周循环，浴后汗出补水份，桔子橙子，淡糖盐水充分为妥。
1、发热，必要时可以用前列腺素合酶阻滞剂（解热镇痛药或非甾体类抗炎药如而洛芬或对乙酰氨基酚或其他同类制剂）。实际上发热是人体免疫趋化和募集过程，不当或过用退热药，可能延长病程，降低人体抗病毒能力。我们必须再次提醒，反复多次使用退热药，必然导致病情拖延更久，身体整体状态进一步下降，反应发热，因为病毒没有获得真正抑制，不断多次使用退热药导致人体免疫趋化和募集破坏有关。
2、鼻塞，咽喉肿痛，主要是炎症水肿所致，同时感染细胞焦亡所致。妇科千金片，或咽喉肿痛中成药有帮助。中药复方如桑菊饮或银翘散，抗病毒口服液，蒲地蓝口服液有帮助。中药复方对症也效果较好。中药牛黄或相关制剂对咽喉肿痛有效。
鼻塞是鼻粘膜水肿炎性表现，病毒入侵细胞所致，熊去氧胆酸也可以减少鼻塞症状。
3、头痛与身痛或关节痛严重，前列腺素合酶阻滞剂（解热镇痛药或非甾体类抗炎药如而洛芬或对乙酰氨基酚或其他同类制剂）对抗前列腺素。
4、咳嗽，或咳痰
蛇胆川贝液，牛黄蛇胆川贝液，蜜炼川贝枇杷膏，止咳化痰中成药，中药复方等。右美沙芬（中枢镇咳，炎症持续时慎用），化痰：乙酰半胱氨酸（NAC），氨溴索，伪麻黄碱及相关中药麻黄类，减少鼻充血，改善鼻塞和呼吸道水肿症状等等。最为有效还是中药复方和中成药或复方制剂。
4、缺氧与通气
新冠病毒感染呼吸道诱发通气下降，氧交换力下降十分常见。必要时注意通氧，也可以改善诸多不适症状。
5、中药复方及中成药的安全性需要重视
看到许多中药复方或预防或治疗等处方及方案，存在的诸多问题：
（1）处方安全性存在风险或顾虑，一些处方含有马兜玲，细辛，射干，半夏，麻黄，柴胡等，需要权衡安全性即药物疗效收益与毒理风险的利弊。特别是儿童用药。
（2）处方效果不肯定，所谓预防和治疗方药，盲目过度夸大功能效，其实难有效。
（3）传统中医药理论不全面不深入。对中药炮制不通，制剂不通，处方不合格。最常见是处方写：麻黄（无炮制标注要求及久陈及饮片背景要求，导致相同剂量，不同药房的麻黄存在巨大差异），姜半夏与法半夏区分不清，杏仁（无炮制标注要求），石膏（无炮制标注要求）；枇杷叶等几乎处方多数或半数药物没有炮制要求。这样实对不起祖宗。因为传统中医药在《本草纲目》以前，医家的前提是本草家。而现代中医从来人员，药学是严重弱项，对药物植物学一无所知，对药剂学，植物化学，药理学等均是严重无知。
（4）中药处方的化学药理等基础不足，无法将中医药学的精髓与现代化学药理毒理相结合，知识体系较为残缺。更勿说分子生物学与分子病理生理学或遗传学更为无知。
（5）中药体系标准化是几十年来的重点，但进展极缓。每个中药的基源，炮制加工，饮片质控，化学及硫薰霉变重金属农药残留等标准化和规范化是中医药现代发展的必须基础。中医学与中药学及针推等体系的合一与植物学和化学基础，以及现代医学基础的全方位培养也是目前最弱项。中医药院校误人子弟、武大郎开店和官僚主义相关的与时俱退现象，已成痼疾。
附：
（一）熊去氧胆酸不良反应
（1）胃肠道：有时会出现腹泻、恶心、呕吐、罕见有腹痛、便秘、烧心、腹部不适等症。
（2）过敏反应：有时会出现过敏症状，如瘙痒、皮疹等。
（3）其它：有时会出现疲倦，头晕。
（4）治疗胆结石期间可能发生胆结石钙化。少数病例出现风疹及稀便。
（5）治疗晚期原发性胆汁性肝硬化时，偶见肝硬化失代偿情形，停止治疗后恢复。
（6）在治疗原发性胆汁性肝硬化时，极少病例可发生严重的右上腹疼痛。
（二）熊去氧胆酸禁用情况与人群
（1）急性胆囊炎和胆管炎患者禁用。
（2）胆道阻塞（胆总管和胆囊管）患者禁用。
（3）经常性的胆绞痛发作患者禁用。
（4）射线穿不透的胆结石钙化、胆囊不能正常收缩以及经常性的胆绞痛等患者禁用。
（5）胆囊功能受损患者禁用。
（6）胆囊不能在X射线下被看到的患者禁用。
（7）对胆汁酸或本品任一成分过敏的患者禁用。
（8）严重肝病。
（三）熊去氧胆酸慎用于：
（1）患有严重胰腺疾病；
（2）消化性溃疡；
（3）胆道有结石。
（四）熊去氧胆酸与药物合用注意
（1）抗酸药（如考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）以及含有氢氧化铝和/或蒙脱石（氧化铝）等）：这些药物可以在肠中和熊去氧胆酸结合，阻碍吸收，影响疗效。如果必须服用上述药物，应在服用前两小时或在服用后两小时再使用本品。
（2）环孢素：本品可增加环孢素在肠道的吸收，服用环孢素的患者应做环孢素血清浓度的监测，必要时要调整服用环孢素的剂量。
（3）瑞舒伐他汀钙：会使瑞舒伐他汀钙血浆浓度轻微升高，但这种相互作用与其他他汀类药物的临床相关性未知。
（4）环丙沙星：个别病例服用本品会降低环丙沙星的吸收。
（5）经过肝脏药物代谢酶细胞色素P4503A4代谢的药物：同时服用应注意，必要时调整给药剂量。
（6）雌激素和降胆固醇的药物（如安妥明）：可增加肝脏胆固醇的分泌，可能加剧胆结石。
（7）如与其他药物同时使用亦可能会发生药物相互作用，详情请咨询医生或药师。
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