老药熊去氧胆酸预防新冠有奇效？剑桥大学发表最新研究
12月5日，顶刊《自然》发布了英国剑桥大学领导的一项研究，称发现了一款可用于预防新冠感染的药物。该药物或将无惧病毒变异，对未来所有的新冠变异株都可作用。这是一款已获临床应用批准，用于肝相关疾病的老药——熊去氧胆酸 (UDCA)，研究人员发现该药还可通过一系列体内调节，最终减少人细胞上的ACE-2受体数量，让新冠病毒难以入侵人体。“由于UDCA不是作用于病毒，而是直接针对人ACE2受体，因此无论未来大流行的毒株如何改变，该药物可能都有效。”论文通讯作者，英国剑桥大学医学系Sampaziotis博士表示。为了测试UDCA在预防新冠感染方面的潜力，研究人员首先进行了动物实验。和与人类相似的剂量，他们对9只仓鼠使用了UDCA，另外6只作为对照组，则注射盐水溶液。此后，15只仓鼠与感染了Delta变异株的仓鼠，一起被关进笼子。四天后，仓鼠被安乐死，研究人员分析了肺样本中新冠病毒的遗传物质，发现对照组6只仓鼠均被感染，而接受UDCA治疗的仓鼠，仅3只感染了新冠病毒。另一方面，实验结束后对照组仓鼠体重减轻了约9%。相比之下，接受UDCA治疗的仓鼠体重反而增加了一些。研究人员认为，这表明即使被新冠病毒感染，UDCA或也能降低疾病严重程度。动物实验后，研究人员试图探索能否在人体中复制相同的效果。从器官开始，他们对两个捐献的人体肺进行通气并灌注血液样液体，以保持其功能。而后，两个肺均暴露于新冠病毒，其中一个使用UDCA，另一个用盐水溶液处理。结果显示，经UDCA处理过的肺，新冠病毒感染情况显著降低。研究人员进一步对8名健康志愿者使用UDCA，发现他们鼻细胞中的ACE2水平显著降低了，这理论上提高了对抗新冠病毒感染的能力。此外，由于研究人员认为目前没有开展大范围临床研究的条件。退而求其次，他们回顾分析了两个独立慢性肝病患者队列的数据。结果发现，用过UDCA的人感染新冠病毒后，发展为住院或重症的可能性更低。在另一个涵盖1607名患者的队列中，研究人员还观察到使用UDCA，与降低46%的新冠感染概率有关。论文刊登后，英国剑桥大学官网发布文章，解释了药物的发现过程。“Sampaziotis博士之前一直在研究类器官——“微型胆管”，依此研究胆管疾病。利用这些，研究人员偶然发现，一种被称为法尼基X受体(FXR)的分子大量存在于胆管类器官中，它能直接调节新冠病毒感染人的“大门”——ACE2，有效地打开和关闭它。”进而他们发现，熊去氧胆酸 (UDCA)，这种专利到期药物可以“降低”FXR 并关闭 ACE2 通道。”与此同时，国内不少药企针对突然大热的“UDCA”，也做出了回应。一家药企称，“近日的研究报道尚未进行验证性临床试验，能否用于新冠病毒预防及感染的治疗仍存在重大不确定性。公司熊去氧胆酸胶囊产品不涉及新冠病毒预防及感染的治疗。”作为一款早已普及、可大量生产的老药，UDCA能否在未来实现“彻底预防新冠”？“医学界”咨询了病毒学专家常荣山的观点，他对UDCA真实世界的功效保持谨慎。新冠病毒进入细胞，必须通过病毒表面的刺突蛋白（S蛋白），打开人细胞表面的“锁”——病毒受体，进而引发感染。UDCA作用于FXR，控制人细胞表面的ACE2表达使其数量减少，理论上应该有不错的效果。但降低了鼻或者肺细胞的ACE2受体水平，真能预防感染吗？首先，ACE2受体在肺部并不算多，大部分都比肺高，表达最高的有肺部5倍之多。对于这些细胞，即便ACE2受体表达下降了90%（论文里体外试验结果），也还有肺的一半，还是不能避免感染。只要还有细胞表面存在ACE2受体，感染就会发生。研究表明，几十个奥密克戎病毒粒子就可以让一个人感染，UCDA距离完全封闭ACE2受体，还远远不够。还有研究发现，部分亚裔男性的ACE2受体水平，是平均值的约5倍。因此这个才8例的欧美人体试验，不能说明太多问题。再退一步，即使ACE2受体全部被封了，人也还有神经纤毛蛋白（Neuropilin-1）、CD147、KREMEN1、ASGR1这几种新冠病毒受体，通过它们，新冠病毒还是有几率进入人体细胞。熊去氧胆酸对这些受体都没有作用，人细胞对新冠的门并未完全关上。而针对服用剂量，UCDA的原理是“间接性短暂表达下调”，并没有持续作用，就像日常使用的降压药，必须长期吃，一停血压就升高。当然，在疫苗接种、抗新冠病毒药物使用的前提下，UCDA能否起到辅助作用，进一步降低新冠感染几率，或感染后疾病的严重程度？目前不排除有这个可能，但必定还需更大规模的、试验设计更科学的临床试验来加以验证。*'医学界'力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
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