美国当地时间6月5日下午，ASCO 2017年会上进行了乳腺癌另外一个重要的专场，聚焦于局部乳腺癌的治疗。北京大学人民医院王殊教授，在现场发来对本专场三项重要研究的深度解读。
曲妥珠单抗的问世使HER2 乳腺癌的治疗取得了巨大的进步，双靶向治疗应用具有不同作用机制的靶向药物的联用，在新辅助阶段取得了非常高的病理完全缓解（pCR）率，并一直被期待在辅助治疗阶段也会有更好的生存获益。既往曲妥珠单抗联合拉帕替尼在新辅助阶段取得高pCR率，但是辅助阶段的研究结果不尽人意，让双靶的辅助治疗结果显得扑朔迷离，也让我们对曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的APHINITY研究十分期待，APHINITY研究就是在这样的一个背景下产生的。
在2017 ASCO年会6月5日上午的口头报告，APHINITY 研究（LBA500）万众瞩目，闪亮登场。
APHINITY研究（LBA500）
APHINITY研究在美国、加拿大、欧盟共纳入4805例早期HER2 乳腺癌患者，患者接受手术后1:1随机分组，分别给予标准化疗 1年曲妥珠单抗±1年帕妥珠单抗。入组标准为淋巴结阳性或者淋巴结阴性但肿瘤大小大于1 cm的患者。63%的患者腋窝淋巴结阳性，36%的患者激素受体表达阴性。试验组和对照组发生浸润性肿瘤复发的比率分别为7.1%和8.4%（P=0.045），随访3年的中期分析显示，联用帕妥珠单抗的患者，无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS）高于单用曲妥珠单抗的患者，分别为94.1%和93.2%，达到预设的研究终点，在淋巴结阳性的患者中获益更大，分别为92%和90.2%，而在淋巴结阴性的患者中没有看到差异，分别为97.5%和98.4%。加用帕妥珠单抗后，心脏安全性良好，实验组和对照组的严重心脏事件的发生率分别为0.7%和0.3%，腹泻的发生率明显增加，分别为9.8%和3.7%。
研究点评
从APHINITY研究的早期分期结果可以看出，其结果达到了预设的终点，但是并没有想象中那样惊艳。一是随访时间较短，二是曲妥珠单抗的治疗已使HER2阳性乳腺癌患者有相当程度的获益，双靶的锦上添花确有难度，我们不太容易看到以往像曲妥珠单抗对比安慰剂的研究的差异。而对于高危人群的界定可能是下一步研究的重点，对于淋巴结阳性，激素受体阴性的患者获益可能较大，是潜在的应用人群，利用生物标记物判断复发风险也对指导治疗有所帮助。APHINITY研究结果是否能够使双靶辅助治疗转化成临床实践，我们拭目以待。
王殊教授在ASCO年会现场
ALLTO研究（摘要号502）
ALLTO研究（摘要号502）的双靶治疗更新了6.9年随访的结果。所有患者均完成5年随访。拉帕替尼（L）＋曲妥珠单抗（T） 对T，无病生存期（DFS）分别为85%对 82%，HR值为0.86（95% CI, 0.74-1.00），T→L 对T，DFS分别为84%对82%，HR为0.93 （95%CI, 0.81-1.08）。L＋T, T→L, T的6年OS为93%，92%和91%。L＋T对T，OS的HR为0.86 （95% CI, 0.70-1.06），T→L对T，总生存（OS）的HR为0.88（95%CI, 0.71-1.08）。L＋T 和T组在进行DFS的亚组分析时发现，在激素受体ER阴性和接受了序贯化疗的患者的DFS略高于其他亚组。L＋T与T相比，前者的不良事件率更高（ 93%对64%），但因严重心脏毒性而停止研究的发生率很低,L＋T,T→L,T分别为1%，0.5%和0.9%。
研究点评
ALLTO研究（摘要号502）更新结果的HR值和初期分析的结果类似，事件发生率低于预期值（705 对预期的850）。双靶联合没有达到预设的终点，但是有优效的趋势，而对于HER2 /ER-肿瘤的生物学特性不同于HER2 /ER 的肿瘤，接受HER2双阻断治疗后获益也可能会有相对较大的获益。目前随访仍在继续，但就目前的证据来说，曲妥珠单抗加拉帕替尼双靶并无依据 。
Short HER研究（摘要号501）
曲妥珠单抗的治疗时长是另一个研究的热点，相比于1年的标准治疗，多项短程治疗的研究在进行当中，探索更好的花费效益比。Short HER是一项Ⅲ期国际多中心随机对照研究，比较化疗联合曲妥珠单抗（9周对1年）的疗效。研究入组1254名患者。中位年龄55岁，Ⅰ期、ⅡA期、ⅡB期、Ⅲ期患者分别为37.3%、40%、20.6%和2.1%。30%的患者有1-3个淋巴结累及，16%的患者淋巴结累及数目≥4个。68%患者ER 。DFS为主要终点，OS为次要终点。结果显示。中位随访5年，长程组和短程组的DFS分别为87.5％和85.4％，OS分别为95.1%和95%,未达到非劣效预设的边界。共有105例患者出现了≥2度的心脏毒性，78例在长程组，27例在短程组。
研究点评
SHORT HER 研究与既往的PHARE研究设计类似，非劣效研究均未得出统计学差异， 1年抗HER2治疗仍是标准。对于复发低风险患者以及心脏毒性高风险患者，可能有一定的应用价值。
撰文 | 王殊（北京大学人民医院 ）
编辑 |贾春实 王迈（中国医学论坛报）
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