信迪利单抗获批 EGFR-TKI 耐药新适应症，再看免疫治疗 EGFR 坎坷之路

图：2023 年 CSCO 非小细胞肺癌发布会

奠定吉非替尼用药思路的关键性研究 IPASS 研究 2009 年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发布后，EGFR 突变 NSCLC 治疗正式进入 EGFR-TKI 治疗时代。虽然发展到现在的 3 代 EGFR-TKI 已经克服了 1/2 代出现的 T790M 突变问题，但绝大多数患者最终依然面临着 EGFR-TKI 耐药的困境。

目前，EGFR-TKI 耐药后，患者接受的后续治疗主要为含铂两药化疗，但无进展生存期（PFS）有限，仅为 4-5 个月。如何进一步延长这部分患者的 PFS 和总生存期（OS），是临床医生和研究者高度关注、持续探索的热点。

而根据国家药品监督管理局（NMPA）2023 年 5 月 9 日发布信息显示，信迪利单抗注射液获批新适应证，此次获批适应证为联合贝伐珠单抗生物类似药、培美曲塞和顺铂经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。EGFR 突变 NSCLC 二线治疗正式进入免疫+化疗+抗血管生成治疗的时代。

EGFR-TKI 耐药后的免疫治疗

EGFR-TKI 耐药后的免疫治疗实际上非常坎坷，前期大量循证医学证据并不支持 ICIs 应用于 EGFR-TKI 后的治疗。

● 2019 年公开结果的 IMMUNOTARGET 试验，评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率，该研究显示，HER2、EGFR、ALK、ROS1 这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，EGFR 的客观缓解率和中位无进展生存率分别为 12% 和 2.1%。

● Checkmate 057 研究结果表明晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者接受纳武单抗二线治疗对比多西他赛化疗无生存获益。

● Checkmat 012 临床试验结果显示，与 EGFR 突变阴性的患者相比，EGFR 突变阳性的患者使用纳武单抗的疗效较差：ORR：14% vs 30%；mPFS：1.8 vs 8.8 个月；mOS：18.8 vs 未达到。

● KEYNOTE 001 临床试验结果显示，26 名患者接受 EGFR 靶向治疗耐药后，再次使用帕博利珠单抗有效率仅为 4%，中位无进展生存期为 56 天，中位总生存期为 120 天。

● BIRCH 研究结果显示，阿替利珠单抗对EGFR突变阳性患者效果有待进一步研究。

另外还有很多临床研究的研究结果均不支持 ICIs 用于 EFGR 患者，因此在很长一段时间，肿瘤界大多数人都不看好免疫治疗在 EGFR 耐药后患者的使用。

IMpower150：免疫治疗在 EGFR-TKI 耐药后的新希望

IMpower150 临床研究设计

IMpower150 研究是一项探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡铂紫杉醇 (ABCP) 一线治疗晚期非鳞 NSCLC 的随机对照Ⅲ期临床试验，入组的人群为未经化疗的转移性非小细胞肺癌患者，随机分配（1:1:1）接受 ABCP、ACP 或 BCP。研究主要终点是排除 EGFR 突变或 ALK 融合突变的患者的总生存期和无进展生存期，亚组人群评估分析包括既往接受过一种 EGFR-TKI 进展或 EGFR 突变阳性患者和基线肝转移患者。

图：Impower150 总生存（OS），参考文献 1

Impower150 所有人群的 OS 结果：

ABCP vs.BCP 的 mOS 19.8 月 (95% Cl 17·4–24·2) vs. 14.9 月 (95% Cl 13·4–17·1)；

ACP vs.BCP 的 mOS 19.5 月 (95% Cl 16·3–21·3)vs. 14.9 月 (95% Cl 13·4–17·1)。

虽然最终结果显示只有免疫联合抗血管生成联合化疗组（ABCP）在和化疗组的 PK 中胜出，但免疫联合化疗组的疗效同样表现不俗，ABCP 只是险胜 ACP 组「半子」（mOS 19.8 vs. 19.5 月）。

图：Impower150 中 EGFR 突变人群的总生存（OS），参考文献 1

而 Impower150 亚组分析发现，免疫联合抗血管生成联合化疗组（ABCP）在 EGFR-TKI 进展或 EGFR 突变阳性患者人群有较生存获益潜力更大，而该组人群免疫联合化疗组（ACP）却未展现出较好的治疗效果，这提示抗血管生成药物在免疫联合治疗中发挥了重要作用。联合化疗组（ABCP）相比免疫联合受限于该研究中 EGFR 突变患者数量的有限（占比不到 10%），这一初步结果需要更大样本量的高级别 Ⅲ 期随机对照试验（RCT）进一步确证。

ORIENT-31：开启 EGFR-TKI 耐药后免疫+抗血管生成+化疗新时代

图：ORIENT-31 试验设计；参考文献 2

ORIENT-31 研究是全球首个证实免疫联合治疗为 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 患者带来显著生存获益的前瞻性、随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究。该研究头对头比较了免疫联合方案与单纯化疗用于 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。研究设计上，ORIENT-31 研究以培美曲塞+顺铂标准治疗作为对照组（C 组），研究组包括信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组（A 组）和信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组（B 组），对于对照组 C 组的患者，允许有条件地交叉到信迪利单抗单药治疗。主要终点为独立影像学评审委员会（IRRC）评估的 PFS，以盲态评审确保研究结果的可靠性。

图：ORIENT-31 第二次中期分析研究结果；参考文献 3

 根据最新发布的 ORIENT-31 第二次中期分析研究结果，基于独立影像评估委员会（IRRC）评估，三组受试者中位 PFS 分别为 7.2 个月（95%CI：6.6, 9.3）、5.5 个月（4.5, 6.1）和 4.3 个月（4.1, 5.3）。相比单独化疗组，试验组 A 的 PFS 仍获得显著性获益（HR = 0.51，95%CI: 0.39, 0.67）, p<0.0001；试验组 B 同样达到 PFS 显著性延长，HR 为 0.72（95%CI: 0.55, 0.94）, p = 0.016，达到预设的优效性标准。

OS 结果方面，截至 2022 年 07 月 04 日生存分析，信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组（A 组）显示一定生存获益趋势，OS：21.1 个月 vs 19.2 个月，HR = 0.98，调整交叉治疗影响后，OS HR 在 0.79-0.84 之间；信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组（B 组）的 OS：20.5 个月 vs 19.2 个月，HR = 0.97，调整交叉治疗影响后，OS HR 在 0.78-0.84 之间。

图：ORIENT-31 研究 EGFR 突变亚组结果分析；参考文献 3

亚组分析结果发现，T790M 阴性患者在免疫联合化疗获益更大，这一结果与既往纳武利尤单抗回顾性研究结果一致。另外免疫联合化疗在 EGFR-21 L858R 突变患者相比 EGFR-19 DEL 疗效更优，这有可能是因为相比 EGFR-19DEL 的肿瘤，EGFR-21 L858R 肿瘤中 CD8 + PD-1 + T cells 浸润较多有关。

安全性方面，各组整体安全性特征与第一次期中分析基本一致，3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率在试验组 A、试验组 B 及对照组 C 分别为 56%、41% 及 49%。安全性特征与既往报道的信迪利单抗、贝伐珠单抗相关临床研究结果一致，未见新的安全性信号。

EGFR 与 VEGFR 信号通路串扰

图：EGFR 和 VEGFR 出现的信号串扰及抗血管生成药物作用机制；参考文献 1

对于 EGFR-TKI 耐药后选择免疫联合抗血管生成的原因有：

1. 抗血管生成治疗改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫作用。

2. 对于 EGFR 突变患者在停止 EGFR-TKI 后，因其通路的负反馈调节机制，导致 EGFR 的下游通路（PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径）出现异常过度激活。从上图我们可以看出，VEGFR 和 EGFR 介导的信号通路使用了相同的下游信号通路（PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径），这导致两者存在一定的信号串扰（Cross-talk）。因此在停用 EGFR-TKI 后，肿瘤的血管生成会出现大幅的反弹。这也是 EGFR 突变患者在停用 EGFR-TKI 使用抗血管生成药物有效重要原因。

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作者：毛阳；排版：林舒雅

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参考文献：

1.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):387-401.

2.Shun Lu,et al.2022 ESMO-LBA 58

3.Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023 May 5:S2213-2600(23)00135-2

4.Antonio,Lopez-Beltran.The landscape of EGFR pathways and personalized management of non-small-cell lung cancer.[J].Future oncology (London, England),2011,7(4):519-41.