王若光教授专题之［出生缺陷］（12）Crouzon综合征（颅面骨发育不全）
各位老师，这是一个孕33周左右的引产儿，宫内发育迟缓，小头畸形，后囟闭合，双眼突出，伴有肝脏肿大，头颅MRI除颅骨小以外未见其余异常，羊水核型＋CMA未见异常，大家考虑像什么疾病？ 王若光，湖南省第二人民医院妇产科，医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。从事中西医结合妇产科学科研、教学、医疗工作30年，擅长妇科及生殖内分泌疾病中西医结合诊治。主要从事中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发，熟悉分子药理学、毒理学、药用植物与中药化学、药剂学、生物化学、分子生物学、生理学、分子病理生理学、妇产病理学、超声诊断学等。这个可能还是综合征，核型＋CMA芯片可能漏筛。颅缝早闭相关综合征主要有Crouzon综合征、Apert综合征、Pfeiffer综合征、Saethre-Chotzen综合征、Muenke综合征等。这其中与该病例能对应，而CMA＋核型又无法确认的，只有Crouzon综合征。要看口腔上腭是否有特征性改变，再加上小头、眶浅、突眼、颅缝早闭、上颌骨发育不全，应该相关度较高，针对性检查确认的范围方向就缩小了。单纯性颅缝早闭，主要包括矢状缝早闭（舟状头畸形），冠状缝早闭（双侧为短头畸形，单侧为前斜头畸形），额缝早闭（三角头畸形），“人”字缝早闭（后斜头畸形）等。但这个病例眶浅、突眼，支持与基因突变相关，有肝脾肿大，估计是肺动脉狭窄所致，感染因素的病史也建议调查。因为Crouzon综合征为FGFR2基因突变所致，是一个经典的畸形。因此，对该疾病知识具体分享如下：Crouzon综合征（Crouzon Syndrome）又名颅面骨发育不全，为常染色体显性遗传病，属于颅缝早闭症的一种。由于颅缝的提前闭合，颅盖骨停止生长，不能与脑组织的生长协调发展，最终导致患者有严重的形态和功能异常，这种颅缝在大脑发育成熟前提前骨化闭合的病理状态称为颅缝早闭症。目前已报道超过70种综合征属于这类疾病。各种不同类型的颅缝早闭综合征之间，有相似的分子发病机制。按发生早闭的颅缝不同和伴随的其他体征不同（主要表现为手足畸形，如并指和并趾，宽大的拇指等），可有多种类型的颅缝早闭症，包括Apert（阿佩尔）、Pfeifer（菲弗尔）、Crouzon（克鲁松）、Beare stevenson（比亚·史蒂文森）、Jackson-Weiss（杰克逊-魏斯）综合征等，其中Crouzon综合征和Apert综合征属于较常见的两种。颅面：眼眶浅导致突眼，或伴偏斜视、眼距宽，暴露性结膜炎或角膜炎，原因不明的视力低下，视神经萎缩，眼球震颤；额前结节；上颌骨发育不全，或伴弯曲的鹦鹉样鼻子，插入“V”字形腭；传导性耳聋；颅缝早闭，尤其冠状缝、“人”字缝，矢状缝伴明显的起皱，前后短，两侧宽。智力障碍，脑积水，癫痫，胼胝体发育不全，Chiari畸形，脊髓空洞症，角膜结膜炎，虹膜缺损，颈静脉孔狭窄，耳道不通，唇裂或唇裂伴腭裂，悬雍垂分叉，肺动脉狭窄，气管支气管软化，桡骨头半脱位，眼睑、口周、肛周、颈部呈明显棘状微黑。颅缝早闭的程度和发作时间各异。有一个患儿在4个月时无影像学表现，而在11个月时颅缝完全闭合。当颅压升高时，应进行外科切开以利脑组织发育。然而颅内压症状通常会被掩盖，所以是否手术由异常表型的严重程度和术者的水平决定。可应用现代技术进行美容手术以重建改善面部。上呼吸道阻塞导致被动张口呼吸，但很少引起急性呼吸困难。常染色体显性遗传。约1/4的患者无家族史，可能是新生的突变导致发病。90%以上的病例是由于位于10q25-q26的FGFR2基因突变导致的。而Crouzon综合征伴棘状微黑（CAN）是由位于4p 的FGFR3基因Ala391Glu突变所致。CAN与颅缝早闭、突眼、中面部发育不全、鼻后孔闭锁、脑积水和棘状微黑相关，后者主要在少年时期形成。FGFR2基因突变可导致Crouzon综合征、Pfeiffer综合征、Apert综合征、Beare-Stevenson螺旋皮肤综合征。是一种先天性颅颈交界区畸形疾病，以小脑扁桃体下疝为主要特征，30%-70%的Chiari畸形患者合并有脊髓空洞，常伴有脑积水、颅底凹陷、扁平颅底、寰枢椎畸形、脊柱侧弯等枕颈交界区的骨性病变，导致颅后窝容积不足，小脑、延髓和上段颈髓受压，产生复杂多样的临床症状。Chiari提出小脑畸形的三种亚型，而将伴有严重小脑发育不全者补充为第Ⅳ型。MRI诊断各型具有特征改变。Ⅰ型：常见，扁桃体与小脑下部下移，疝入椎管内，一般认为小脑扁桃体下端疝出枕骨大孔平面以下5mm才能确定诊断；第四脑室与延髓位置正常或延髓轻度下移但不与上颈髓重叠；常合并脊髓空洞症和轻、中度脑积水；罕见合并脊膜膨出。Ⅱ型：常见，较Ⅰ型复杂，小脑扁桃体与脊髓下移并疝入椎管，延髓变长与上颈髓重叠，颈髓小而变形，脑桥延长并变薄，第四脑室正中孔与导水管粘连狭窄，致梗阻性脑积水，几乎均伴有脊膜脊髓膨出，以腰骶部多见，颈胸部少见。大多伴有脊髓空洞症和脑积水，可合并颅内结构的各种发育畸形。Ⅲ型：非常少见，在Ⅱ型基础上，延髓、小脑、第四脑室向枕部移位，形成枕部脑膜脑膨出，常合并颈椎裂，小脑由此疝出，形成颈部脊膜膨出与脑膨出。Ⅳ型：此型罕见并且是否存在尚有争议，许多作者认为原始小脑发育不全为Ⅳ型的特征，但应与Ⅱ型伴小脑缺失相区别，小脑发育不全有残余结构，如方前叶，并有正常的脑干和颅后窝。是一种罕见的常染色体显性遗传病,主要临床表现为颅缝早闭、面中部发育不良、粗大倾斜的拇指及大脚趾,部分并指(趾)。1964年因Pfeiffer首次报道了一家系三代人中8人发病而得名，此后的病例报道逐渐增多，但临床表现繁杂多样，并且轻重不一。该病在活产儿的发病率大约为1/100000，大部分为欧美人群，亚洲群体中更为罕见。又称为尖头并指综合征(acrocephalo syndactyly)，为散发的常染色体显性遗传性疾病，是以尖头、短头、面中部发育不良及并指(趾)为特征的一组症候群。颅面部的症状与Crouzon综合征相似，表现为颅缝早闭所致的头颅畸形、突眼和面中部严重发育不良。在Apert综合征中，头颅畸形多为尖头和短头，在婴儿时期前额部明显的扁平和后倾，前囟膨凸，可伴有中度的眶距增宽症，且眼眶水平轴线的外侧向下倾斜，腭盖高拱，可有腭裂，牙列拥挤和开、反畸形。常染色体显性遗传疾病，系FGFR2基因突变所致，编码在10q26，表型存在一定的异质性。其特点是皮肤（皮肤皱纹、回纹或波纹状，皮肤皱纹黑棘皮病），头皮、前额、面部、耳前区、颈、躯干、手、脚部皮肤改变。颅缝早闭，头颅畸形，面部异常如螺旋状头皮、前额和颈部皮肤松垂，耳缺损，肛门生殖器异常畸形，突出的脐带的残端。子宫内的生长都是正常的，出生后生存短，早期死亡。王若光医师交流群：湖南生殖内分泌产前诊断交流群／“天天向上”妇产群（加入医师交流群，请加微信：944020405或w197010252014，并注明申请加入该群）图文校对：王桂芹 辽宁省大连市美琳达妇儿医院／孙维娜 山东省济南市红十字会医院／王艳宏 辽宁省凌源市中心医院
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