子宫内膜损伤宫腔粘连评价指标的临床应用

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2022,38(9)：873-877

DOI：10.19538/j.fk2022090103

【引用本文】彭燕蓁，段华.子宫内膜损伤宫腔粘连评价指标的临床应用［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(9)：873-877.

作者：彭燕蓁，段华

基金项目：国家重点研发计划生殖健康及重大出生缺陷防控研究重点专项（2018YFC1004803）

作者单位：首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心，北京 100006

通讯作者：段华，电子信箱：[e-mail]

1  子宫内膜损伤的组织病理学改变与临床危害

子宫内膜损伤是指各种原因引起的子宫内膜基底层损伤/缺失、子宫内膜纤维化形成与子宫腔形态学破坏，对患者的生理与生育功能产生严重影响的疾病。引起子宫内膜损伤的常见病因为各类子宫腔手术，特别是与妊娠期刮宫相关的手术操作。除此之外，宫腔感染、子宫内膜血流灌注不足、物理化学因素等也会对子宫内膜基底层造成损伤。子宫内膜损伤患者中94.3%有宫腔操作史，其中90%是在妊娠期，主要包括终止妊娠相关吸宫、刮宫术以及胚物、胎盘组织残留的刮宫等。非妊娠期实施的子宫腔手术也有引起子宫内膜损伤的风险，例如宫腔镜子宫肌瘤切除术、子宫纵隔切除术、子宫内膜息肉切除术等，其中子宫肌瘤切除术后子宫内膜损伤的发生率高达45.5%。

子宫内膜损害的结局是子宫腔形态学严重破坏，临床上最常见的疾病为宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）。

1.1    IUA的组织病理学改变    生理状态下，子宫内膜具有高度无痕修复能力。育龄期子宫内膜至少历经400次以上的分化生长与脱落再生，如此循环往复。研究发现，子宫内膜再生修复从子宫内膜基底层裸露腺体区域的上皮细胞迁移开始，48h延伸长入周围创面重新上皮化，随后腺体、间质及血管在各种细胞因子的精密调控下快速增殖修复。一旦子宫内膜基底层受损，可能致上皮和间质细胞再生修复障碍与血管形成受阻，各类炎性细胞聚集释放大量趋化因子与炎性细胞因子形成复杂网络，进一步促进了损伤局部的炎性反应，间质细胞被成纤维细胞替代，细胞外基质形成与降解失衡，纤溶与抗纤溶失调，导致纤维化结缔组织形成，致使宫腔失去正常形态与功能。

子宫内膜损伤后的修复机制与机体创伤修复的过程类似，包括炎症期、组织形成期、组织重建期3个短暂重叠的时期，伴随着子宫内膜的不完全再生、组织功能受损以及瘢痕形成。其形态学表现为：子宫内膜纤维化，子宫内膜基质中存在大量纤维组织，子宫内膜腺体被覆无活性柱状上皮；子宫内膜功能层与基底层的分界消失，功能层被1种对激素无反应的单层上皮取代；宫腔内有粘连带形成；偶尔子宫内膜基质中出现钙化或骨化，腺体成囊性扩张；基质中血管消失或丰富，壁薄管腔扩张等。其组织病理学亚显微镜结构特征为：（1）子宫内膜：腺上皮细胞肿胀，细胞质基质松散，密度减小，内质网膨胀，核糖体丢失、线粒体肿胀、液泡化。（2）子宫内膜间隙：富含细胞器的纤维母细胞聚集，纤维细胞内粗面内质网增加与线粒体肿胀。（3）基质：大量胶原蛋白聚集或弥散分布，不含血细胞的毛细血管狭窄或闭锁，上皮细胞间基质丢失，紧密连接明显，内质网和线粒体肿胀与液泡化改变明显。

1.2    IUA的临床危害    子宫内膜损伤IUA的临床危害主要是对患者的生理与生育功能造成危害，多数患者以月经量减少、闭经、不孕为主要表现。

1.2.1    月经量减少与闭经    高达90%的子宫内膜损伤患者出现月经量减少，其中继发性闭经占半数以上，月经过少占18%，月经稀发占22%，这与子宫内膜损伤残留内膜面积减少、血流灌注降低有关；临床上，月经量减少的程度与子宫内膜基底层损伤的范围成正相关。

1.2.2    不孕与流产    不孕患者中2.8%~45.5%存在子宫内膜损伤。一方面由于子宫内膜损伤破坏了子宫内膜容受性，另一方面重度IUA大面积子宫内膜缺失直接导致受精卵种植失败。不仅如此，在IUA复发性流产患者中还发现残留子宫内膜的功能障碍，例如纤维化与血供不足等，也是影响胚胎植入与胎盘发育的原因。

1.2.3    其他危害    由于子宫颈管子宫内膜损伤所致粘连可能造成经血排出不畅，导致周期性腹痛或盆腔痛等；产科相关并发症如异位妊娠、早产、胎盘植入性疾病与产后大出血等。

2  子宫内膜损伤IUA的评价指标

2.1    影像学指标

2.1.1    子宫内膜厚度    子宫内膜厚度是反映内膜功能状态的重要指标，经阴道超声是评估子宫内膜厚度的简单无创检查方法。正常状态下，子宫内膜厚度在增殖早期为1~4mm，增殖中期为＞4~8mm，增殖晚期为＞8~14mm，分泌期为7~14mm。研究表明，增殖晚期子宫内膜厚度达到7mm是胚胎植入的先决条件。对于增殖晚期子宫内膜厚度小于7mm患者，实施宫腔镜下宫腔粘连分离术后月经恢复及妊娠率均明显低于术后子宫内膜厚度＞7mm患者。

2.1.2    子宫内膜血流    排卵期子宫内膜良好的血流信号是胚胎移植前宫腔内环境稳定的关键指标。盆腔血管造影发现，子宫内膜层网状血管减少，子宫螺旋动脉阻抗增加。有研究对经腹子宫肌瘤剔除术后月经量减少、三维超声提示子宫肌层与子宫内膜层血供减少的患者行宫腔镜检查，验证了子宫内膜呈现重度损伤与IUA形成，说明子宫内膜基底层与肌层组织损伤直接影响子宫的血供网络，特别是对损伤局部与周围子宫内膜血供的影响。对于重度IUA患者行宫腔镜子宫腔整复手术后，通过三维超声对比手术前后子宫内膜层的血供变化，也证实了手术后子宫内膜血供得到明显改善。

临床常用的血流参数为血管化指数（vascularization index，VI）、血流指数（flow index，FI）与血管血流指数（vascularization-flow index，VFI），其中VI反映血流信号容积百分比，FI反映血流平均速度，VFI则反映血液灌注情况。在子宫内膜损伤患者中上述血流参数值相较与正常子宫内膜均显著下降。

2.1.3    子宫内膜容积    研究发现，子宫内膜容积作为单一指标预测子宫内膜损伤的敏感度超过95%，远高于其他如子宫内膜厚度、内膜形态、回声等指标，与上述多参数指标联合预测的效率相近，提示子宫内膜容积可作为一种筛查方法对可疑子宫内膜损伤患者作出初步诊断。子宫内膜容积的计算可通过阴道三维超声，从子宫颈内口至两侧子宫角以及子宫内膜全貌扫描勾画子宫内膜边界，利用系统中的三维重建软件量化子宫内膜容积；也可同时对子宫内膜血流信号进行三维重建，获取更为准确的血流灌注信息。临床上，由于阴道三维超声重建需要在二维超声的基础上进行，二维超声对双侧子宫角部位的扫描角度和范围不仅依赖仪器的分辨率，而且更与检查者的经验和对超声声像学辨别的水平相关，再加之受三维超声设备所限，并未在临床普及。

2.2    形态学指标    形态学评价需要施术者对子宫腔解剖学形态、残留子宫内膜识别和分布以及子宫角与输卵管开口状态等指标进行评估，仅次于量化评估。

2.2.1    残留子宫内膜识别    相关研究表明，月经期被溶解的子宫内膜功能层除含有组织降解/凋亡相关的基因产物外，还有大量与细胞外基质组织形成相关的基因产物，提示残留子宫内膜组织可能参与了子宫内膜功能层的再生修复。并且，残留子宫内膜面积是IUA手术后妊娠率的独立影响因素。因此，对残留子宫内膜的识别与面积的评估是预测手术疗效与子宫内膜功能的重要指标。

近年来，窄带光成像（narrow-band imaging hysteroscopy，NBI）技术通过滤光器对红、绿、蓝3色光谱中的宽带光波进行过滤，将波长415nm的蓝光和540nm的绿光应用于观察子宫内膜层的血管网络与腺体开口的结构，进而识别残留子宫内膜与瘢痕组织的分布。关于如何量化残留子宫内膜面积，我们团队在临床实践中探索“五分法”计算残留子宫内膜面积的方法，以子宫腔中轴线为坐标轴，将子宫腔分为左上、右上、左下、右下象限和子宫底5个区域，每个区域的子宫内膜面积按1/5计算，结合上述对残留子宫内膜形态特征的识别与其他形态学指标，为直视评价子宫内膜损伤的严重程度提供参考依据。

2.2.2    子宫角与输卵管开口    重度IUA子宫内膜损伤的范围大多累及双侧或单侧子宫角与输卵管开口部位，致使子宫角解剖结构破坏与输卵管功能丧失。既往子宫腔整复手术少有对输卵管结构和功能进行评估，在一定程度上影响了与辅助生殖技术的衔接。我们团队在子宫腔整复手术中强调了对于子宫角和输卵管开口部位的重视与评估，通过压力实验了解输卵管的开口状态与收缩功能、联合超声影像学检查与阴道后穹隆液体量的变化间接了解输卵管的通畅度，如若联合腹腔镜手术，结合腹腔内液体量的变化以及输卵管的外形特征，为指导术后受孕方式选择提供参考依据。

2.3    子宫内膜容受性指标    子宫内膜容受性是子宫内膜“种植窗口期”，在多种细胞因子调控下允许囊胚定位、黏附、侵入的状态，是影响子宫内膜生殖功能的关键指标之一。研究发现，子宫内膜损伤后残留子宫内膜即使保持正常的组织学形态，其在分子生物学水平方面也发生了相应改变，依然有发生不良生殖结局的风险。

2.3.1    分子生物学指标    胚胎着床与发育涉及多种活性细胞因子参与，包括黏附因子、生长因子及趋化因子等。子宫内膜损伤IUA中已发现与子宫内膜容受性相关的多种细胞因子表达水平发生了显著改变。目前研究较多的细胞因子如白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF），在反复移植失败（recurrent implantation failure，RIF）患者的子宫内膜组织中表达明显降低；动物实验中，敲除LIF基因小鼠的受精卵发育成囊胚后失去正常着床的能力。整合素αvβ3定位于子宫内膜上皮细胞“胞饮突”表面，通过介导滋养细胞与子宫内膜细胞黏附参与子宫内膜间质蜕膜化，促进胚胎着床和发育，是决定胚囊定位黏附的关键生物分子之一，在不明原因不孕妇女中子宫内膜整合素αvβ3检测量明显降低。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）主要定位于子宫内膜腺上皮细胞质，促进血管内皮细胞增殖分化，调节内皮细胞功能，通过降解细胞外基质改善血管通透性，从而促使子宫内膜组织及早期胎盘的血管生成与重建，在胚胎着床与生长发育中发挥重要作用，子宫内膜基底层受到损伤会导致VGEF表达降低，阻碍血管再生重建，降低血流灌注致使子宫内膜容受性降低。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一类依赖Zn2+、Ca2+等金属离子的蛋白水解酶，能够降解细胞外基质成分，MMP-9通过降解细胞外基质成分，利于绒毛滋养层细胞侵入母体子宫内膜，提高子宫内膜的接受状态。MMP-9在子宫内膜损伤IUA中表达明显降低，并与子宫内膜纤维化程度成反比，提示MMP-9通过降解细胞外形成的纤维成分，参与损伤子宫内膜的修复。

近年来，从分子生物学水平改善子宫内膜容受性，促进损伤子宫内膜功能恢复已成为子宫内膜损伤IUA治疗的新靶点，也是子宫腔整复手术后改善生殖结局不容置疑的治疗方法。

2.3.2    细胞形态学指标    子宫内膜上皮的“胞饮突”是子宫内膜容受性的重要细胞形态学指标之一。电子显微镜观察显示，在月经周期第20~22天，子宫内膜上皮细胞表面微绒毛融合形成膨大而光滑的质膜突起谓之胞饮突，其发育成熟度与妊娠率密切相关。胞饮突通过分泌和表达黏附分子，提供胚囊与母体作用的界面，诱导胚胎定位、黏附和侵入子宫内膜。在子宫内膜损伤IUA的子宫内膜组织，胞饮突数目明显减少，形态不均一，被认为是造成胚胎植入率和妊娠率降低的微观因素之一。

3  中华医学会妇产科学分会妇科内镜学组（CSGE）宫腔粘连评分标准的临床应用

宫腔镜直视下对粘连程度、部位及残留子宫内膜状态进行评估，已成为公认的IUA诊断金标准。但对于IUA分级诊断，国际范围内没有统一标准。2015年CSGE专家依据国内外高级别循证医学证据，参照美国生殖学会（AFS）IUA评分指标，结合IUA病因学与治疗结局，制定并颁布了CSGE宫腔粘连评分分级标准。

3.1    CSGE评分新增指标的必要性    与AFS评分相比，CSGE评分新增了子宫内膜厚度、输卵管开口状态以及既往妊娠史与刮宫手术史等指标，旨在从多个维度上对子宫内膜损伤IUA进行评估。

众多临床研究证实，IUA子宫腔整复手术后残留子宫内膜面积与功能状态对子宫的生理功能与生育功能恢复至关重要。依据形态学观察对残留子宫内膜面积与功能状态的评估容易受主观因素影响，借助影像学测量更能客观反映残留子宫内膜面积；超声测量增殖晚期子宫内膜厚度能否达到满足自然受孕或辅助生殖技术助孕的标准子宫内膜厚度，对IUA患者接受子宫腔整复手术后的生殖结局有很好的预测性，也是当今众多IUA评分体系中惟一被CSGE评分纳入的客观评价指标。子宫角部与输卵管开口状态的评估是选择受孕方式的重要依据，研究发现，子宫角部粘连时子宫腔整复手术后再粘连的概率最高；双侧子宫角与输卵管开口均不可见的IUA患者，手术后活产率显著降低。有鉴于此，CSGE在IUA评价指标中将双侧输卵管开口状态纳入并作为独立评价指标。除此以外，各类流产与刮宫手术史是造成子宫内膜损伤的重要原因，尤其在妊娠状态下。研究发现，人工流产手术与流产不全刮宫手术对子宫内膜的损伤程度有所区别，人工流产、早孕期流产清宫与中晚孕期流产清宫术后发生子宫内膜损伤IUA的概率依次增高并呈现显著差异。这也是CSGE评分纳入既往手术史并赋予了3种刮宫术史不同量化分值的原因所在。

3.2    CSGE分期的临床应用价值    与AFS评分相比较，CSGE量化评分对IUA接受子宫腔整复手术后妊娠结局与活产率有更高的预测价值。我们研究分析使用CSGE评分与AFS评分标准的378例IUA患者发现：与AFS评分相比，CSGE评分诊断为重度IUA的例数占比明显降低，而轻度及中度占比均明显增高，提示AFS评分存在对IUA过度诊断并导致过度干预治疗的可能。

不仅如此，CSGE评分较AFS评分对于妊娠率和活产率均有更高的预测效能，可多维度、多层次地全面评估子宫内膜损伤IUA的严重程度与生殖预后，对于精准评估与诊断、有效预测生殖预后与结局具有更高的临床应用价值。

4  对IUA精准分期的意义

子宫内膜损伤IUA严重损害了患者月经生理与生殖健康，精准评估子宫内膜损伤程度是选择合理治疗方法和判断治疗预后的前提。研究显示，不同分期IUA术后再次粘连率各不同，妊娠结局更有显著差异。尽管围术期管理措施可能对治疗结局造成影响，但与子宫内膜损伤程度也密不可分。因此，对IUA进行精准分期和子宫内膜损伤程度的量化评价，对于制定个体化治疗方案，加强针对性围术期管理措施意义重大。

IUA精准评价有利于制定个体化手术治疗方案：如果对IUA过度诊断，可能导致患者接受不必要的手术治疗，残留子宫内膜进一步损伤，加重IUA病情；如果在IUA评价中忽视某些重要参数，如残留功能性子宫内膜范围及分布，可能影响术中对残留子宫内膜组织的保护，从而降低手术效果和疾病预后。

目前IUA治疗模式是宫腔镜宫腔粘连分离的子宫腔整复手术联合术后辅助措施的综合治疗。近年来，随着辅助生殖和再生医学诊疗领域新技术的突破，IUA术后辅助治疗方法也取得了日新月异的进步。IUA的精准评价有利于为术后多途径、多学科综合治疗提供依据：对残留子宫内膜及子宫内膜容受性的准确评估，是术后子宫内膜再生修复方式选择的依据；双侧输卵管开口状态的评估是术后选择合适生育方式的基础。在子宫内膜损伤IUA的诊断与治疗评估中抓住这些关键核心指标，对于精准判断IUA的治疗结局与生殖预后至关重要。（参考文献略）