本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2022,38(5):515-523
DOI:10.19538/j.fk2022050110
【引用本文】中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组.卵巢透明细胞癌临床诊治中国专家共识(2022年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(5):515-523.
作者:中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组
通讯作者:张国楠,电子科技大学医学院附属肿瘤医院 四川省肿瘤医院,四川 成都610041,电子信箱:zhanggn@hotmail.com;向阳,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院,北京100730,电子信箱 :xiangy@pumch.cn;狄文,上海交通大学医学院附属仁济医院,上海200127,电子信箱:diwen163@163.com
指导专家:郎景和(中国医学科学院北京协和医院);孔北华(山东大学齐鲁医院);谢幸(浙江大学医学院附属妇产科医院)
执笔专家:张国楠(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);向阳(中国医学科学院北京协和医院);王登凤(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);曹冬焱(中国医学科学院北京协和医院);宋坤(山东大学齐鲁医院);马晓欣(中国医科大学附属盛);刘洋(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);石宇(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);狄文(上海交通大学医学院附属仁济医院)
参与编写及讨论专家(按姓氏汉语拼音排序):曹冬焱(中国医学科学院北京协和医院);陈刚(华中科技大学同济医学院附属同济医院);陈丽宏(陕西省人民医院);程文俊(南京医科大学第一附属医院);崔竹梅(青岛大学附属医院);狄文(上海交通大学医学院附属仁济医院);范江涛(广西医科大学第一附属医院);冯炜炜(上海交通大学医学院附属瑞金医院);郭红燕(北京大学第三医院);哈春芳(宁夏医科大学总医院);华克勤(复旦大学附属妇产科医院);姜洁(山东大学齐鲁医院);纪妹(郑州大学第一附属医院);康山(河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院);孔北华(山东大学齐鲁医院);郎景和(中国医学科学院北京协和医院);李斌(中国医学科学院肿瘤医院);李小平(北京大学人民医院);娄阁(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院);梁志清(陆军军医大学附属第一医院);林蓓(中国医科大学附属盛);刘崇东(首都医科大学附属北京朝阳医院);刘红(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);刘洋(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);马彩玲(新疆医科大学第一附属医院);马晓欣(中国医科大学附属盛);孟元光(解放军总医院妇产医学中心);彭澎(中国医学科学院北京协和医院);曲海波(四川大学华西第二医院);曲芃芃(天津市中心妇产科医院/南开大学附属妇产医院);生秀杰(广州医科大学附属第三医院);石宇(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);宋坤(山东大学齐鲁医院);宋磊(解放军总医院妇产医学中心);沈杨(东南大学附属中大医院);孙阳(福建省肿瘤医院);汪辉(浙江大学医学院附属妇产科医院);王丹波(辽宁省肿瘤医院);王登凤(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);王建(附属第一医院/西);王建六(北京大学人民医院);王新宇(浙江大学医学院附属第一医院);王玉东(上海交通大学附属国际和平妇幼保健院);向阳(中国医学科学院北京协和医院);谢幸(浙江大学医学院附属妇产科医院);杨佳欣(中国医学科学院北京协和医院);杨英捷(贵州医科大学附属肿瘤医院/贵州省肿瘤医院);尧良青(复旦大学附属妇产科医院);殷霞(上海交通大学医学院附属仁济医院);张国楠(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);张燕(武汉大学人民医院);赵卫东(中国科学技术大学附属第一医院);朱根海(海南省人民医院);朱熠(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院)
秘书:郑静(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);裴丽侠(成都中医药大学附属医院)
1 定义
2 流行病学特点
推荐意见:OCCC的发生具有明显的人种和地域差异,亚洲发病率显著高于欧美国家,与EMs关系密切。应重视患者的流行病学史、尤其是EMs病史。
3 前驱病变
4 病理学特征
4.1 巨检特征 OCCC巨检有以下特点[15-16]:(1)肿瘤多为单侧,大小不等(3~30cm),一般体积较大,以13~15cm多见。(2)肿瘤多为囊实性,其中EMs相关者80%为囊性,20%为非囊性、呈腺纤维瘤样,肿瘤切面可呈囊性、实性或囊实性,囊性部分壁薄、单房,内为淡血性液体,囊腔内常有实性成分呈鱼肉样息肉状结节或乳头状结节,并伴有出血性坏死。(3)常合并有EMs病灶。
4.2 形态学特征 肿瘤细胞呈鞋钉状、多角形、立方形、柱状、扁平状等多种形态,胞质透明。鞋钉状细胞核大而深染,位于胞质顶端突向管腔,是透明细胞癌的标志性细胞。OCCC镜下形态呈多样性,具有以下特点[16-17]:(1)OCCC可以呈多种不同的组织学形态结构(如管囊状、乳头状和实性片状)。①管囊状透明细胞癌的特点是肿瘤细胞排列呈大小不等的管状结构和囊性结构;②乳头状透明细胞癌的特点是含有纤维化或透明变性的乳头结构,其中以透明变性更为常见。而乳头轴心的透明变性是透明细胞癌的典型特征;③实性片状透明细胞癌的特点是含有丰富透明胞质的多边形细胞呈片状分布,并被纤细的纤维血管间质或致密的纤维间质所分隔,大多数肿瘤中上述几种类型同时混合存在。尽管被称为透明细胞癌,肿瘤中许多细胞也可含有颗粒嗜酸性胞质。如果肿瘤中以此种细胞为主时,则称为“嗜酸性透明细胞癌”。(2)肿瘤细胞核分级可以从轻度异型到显著异型,即使肿瘤中多数细胞仅呈轻度核异型,但通常总有显著核异型的细胞同时存在。因此,无论采用什么分级系统,细胞核分级总是高级别,也正因为如此,所有的OCCC都被认为是高级别。核分裂活性较低,仅在1/4病例中核分裂象超过10个/10HPF。(3)在混合性癌中,最常见的与OCCC混合的组织学类型是EMs相关的子宫内膜样癌,其次是HGSC。部分OCCC由于肿瘤细胞核异型性小、核分裂象少,标志性的鞋钉状细胞在术中冰冻切片时难以辨认,易被误诊为其他类型的恶性肿瘤,甚至良性肿瘤,此时需结合肿瘤的大体观以及镜下独特的组织细胞排列方式,甚至免疫组化染色进行综合分析才能得出准确诊断。
4.3 免疫组化检查 新天冬氨酸蛋白酶A(noval aspartic proteinaseof thepepsin family A,Napsin A)和肝细胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor 1 beta,HNF1β)是目前诊断OCCC两个较为可靠的免疫抗体。此外,OCCC通常呈CK7(+)/CK20(-),雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、WT1、p53均阴性。
5 分子生物学特征
6 临床特征
6.1 临床表现 OCCC平均发病年龄为56岁。作为卵巢癌的一种特殊组织学亚型,大量证据表明,OCCC有着明显不同于其他类型卵巢癌的临床表现特征[2,3,17,21-23]:(1)常因盆腔肿块较大更易在早期被发现,肿块平均直径15cm,较大者甚至可达30cm。多数患者确诊时病变局限于卵巢(FIGOⅠ期),约70%的患者病变局限于盆腔(FIGOⅠ~Ⅱ期)[5]。(2)多为单侧卵巢发病(90%以上)。(3)常与EMs有关。有学者认为,OCCC继发于EMs时多伴有粘连,其临床表现相对惰性,预后优于不伴有EMs者,这可能与EMs的症状有助于早期发现OCCC有关[17,24]。但EMs与OCCC预后的关系目前尚有争议。(4)常合并有血栓性疾病或栓塞并发症,并可成为首发症状。卵巢癌患者通常是静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的高风险人群,尤其是OCCC患者,其VTE的发生率为11%~42%,是其他类型卵巢癌的2倍,被认为与预后不良相关。(5)约10%伴有副肿瘤综合征,表现为高钙血症,典型症状有食欲减退、肌无力、多尿及烦渴等,此外还可能导致心律失常和心电图QT间期缩短。对于年龄较大者,如发现附件包块合并高钙血症,应重点考虑OCCC,同时鉴别卵巢高钙血症型小细胞癌的可能。手术切除肿瘤后,患者的血钙值多在36h内恢复正常;若肿瘤复发,血钙值可能又会升高。(6)约2/3的Ⅰ期患者、87%的Ⅲ~Ⅳ期患者会出现血清CA125值升高,但其平均值(154kU/L)通常低于其他非黏液性上皮性肿瘤(275kU/L)。此外,有研究发现,诊断时的血清CA125值与预后无关,而化疗期间CA125值正常化的时间与预后相关,CA125在化疗前恢复正常、第2周期内、第2~6周期间恢复正常及未正常化的患者,5年总生存(overall survival,OS)率分别为94.0%、95.2%、50.1%、36.7%(P=0.001)[25]。
6.2 影像学特征 超声、CT和MRI在临床诊断与描述卵巢肿瘤特征方面均有优势[15,17,27]。其中超声为最普遍和可及性最好的检查手段,国际卵巢肿瘤分析组织(International Ovarian Tumor Analysis,IOTA)明确了OCCC的超声特征[15],包括所有肿瘤中都具有实性成分,单房实性占34.9%,多房实性占41.4%,实性占23.7%;38.2%有乳头状突起,且多数有3个以上的乳头状突起和血管化。据此将病变分为良性、交界性和恶性,分别占4.6%、18.4%和77.0%。
7 诊断与鉴别诊断
7.1 诊断 在临床实践中,准确诊断对制定治疗方案和判断预后具有重要作用。OCCC常与卵巢EMs伴发,其在发生发展模式中被归为Ⅰ型卵巢癌,但与其他的Ⅰ型卵巢癌不同,如子宫内膜样癌和黏液癌属于典型的低级别癌,而OCCC被视为Ⅰ型中唯一的高级别癌。病理诊断仍是金标准,除上述OCCC病理学特征以外,起源于卵巢EMs的OCCC的诊断须同时符合以下标准[16,30]:(1)病理形态学确诊OCCC。(2)病理确诊卵巢EMs。(3)镜下见卵巢EMs囊壁被覆的子宫内膜样腺上皮与OCCC有明确的移行关系。(4)OCCC为EMs的同侧卵巢原发性肿瘤,即排除其他部位(如子宫内膜透明细胞癌)转移的可能。
7.2 鉴别诊断 OCCC应注意与以下疾病相鉴别[16,31]:(1)HGSC:HGSC的细胞也可呈透明细胞样,但其多形性更明显,乳头为纤维血管轴心,表面被覆的细胞层次更多;而OCCC乳头的轴心常为玻璃样变间质,表面被覆的上皮一般为单层,乳头结构比较简单。免疫组化染色可帮助鉴别,HGSC通常为WT1(+),p53为突变型表达,而OCCC通常为WT1(-)、p53野生型表达。(2)子宫内膜样癌:子宫内膜样癌因分泌改变或鳞化时可以表现为透明细胞样,但肿瘤细胞通常呈柱状,呈复杂的分支状或筛孔样结构,与OCCC不同。子宫内膜样癌免疫组化染色ER和PR可(+),而OCCC通常为ER和PR(-)。(3)卵黄囊瘤:两者均含有透亮的细胞,并且也都有管囊状结构,在形态上有很多重叠,鉴别有难度。但卵黄囊瘤镜下有S-D小体,支持其诊断。且卵黄囊瘤患者年龄通常小于30岁,有别于OCCC。免疫组化染色方面,卵黄囊瘤甲胎蛋白、Glypican-3、SALL4(+),CK7(-)。需要注意的是,卵黄囊瘤可以HNF-1β(+),故不能将该指标用于二者的鉴别。(4)无性细胞瘤:主要鉴别点是无性细胞瘤形态学上具有淋巴细胞浸润,而且肿瘤细胞核位于中心,具有一个或多个突出的核仁,与OCCC不同。免疫组化染色PLAP、OCT3/4、SALL4、CD117(+),而OCCC均为(-)。(5)幼年型颗粒细胞瘤:幼年型颗粒细胞瘤的滤泡样腔隙可被覆靴钉样细胞或出现透明胞浆,但背景间质细胞肥胖,有时有黄素化且成为肿瘤整体的一部分,不同于OCCC的纤维性、玻璃样间质。临床上患者年轻,常出现高雌激素血症表现,免疫组化有关性索标志物如inhibin、calretinin和SF-1(+),有助于二者鉴别。(6)转移性肾透明细胞癌:肾透明细胞癌有纤细的血管网,缺乏囊腺性结构,无靴钉样细胞,免疫组化通常呈CK7(-),CD10、PAX8(+),1/3的病例Napsin A(+),但3/4转移性肾透明细胞癌PAX2(+),而OCCC通常为PAX2(-)[32]。
8 治疗策略
8.1 FIGO分期Ⅰ期
8.1.1 全面分期手术 早期OCCC应行全面分期手术,其手术原则与切除范围同HGSC。标准术式包括:腹腔行肿瘤细胞学检查、腹膜多点活检、全子宫切除术+双侧附件及肿块切除术+大网膜切除+腹主动脉旁淋巴结及双侧盆腔淋巴结切除术。尽管目前没有高级别循证医学证据表明微创手术有不利影响,但通常应采用开腹手术[33-35]。
8.1.2 保留生育功能的手术 有关年轻的Ⅰ期患者行保留生育功能手术(fertility-sparing surgery,FSS)(全面分期术后)的研究很少。由于OCCC独特的生物学行为,目前不建议行保留生育功能的手术,包括患侧输卵管卵巢切除术和全面分期手术[34]。
8.1.3 化疗 早期OCCC患者术后辅助化疗是否真正获益存在争议。多项回顾性研究(包括一项来自SEER数据库的1995例患者的研究)结果表明,Ⅰ期OCCC患者对辅助化疗的获益有限,接受化疗与未接受化疗的Ⅰ期OCCC患者的DFS和OS比较差异均无统计学意义[43-44];20例ⅠA期患者,无论是否进行辅助治疗,均未出现复发[43];其中2项研究对ⅠA期和ⅠC期进行分层分析,结果仍显示辅助化疗并没有显著改善患者预后[44]。有回顾性研究分析了1991—2007年日本的185例Ⅰ期OCCC患者,结果显示:ⅠA期、ⅠC1期和其他ⅠC期的5年无复发生存率分别为97.6%、87.8%和70.4%(P<0.001)[45]。对41例ⅠA期(16例化疗、25例未化疗)和93例ⅠC1期(75例化疗、18例未化疗)进一步分析发现,术后辅助化疗并没有显著改善ⅠA期和ⅠC1期患者的预后。
8.1.4 其他 目前的研究显示,早期OCCC辅助放射治疗尚无明确获益,故不推荐常规行术后放射治疗。此外,目前也没有关于早期患者行靶向治疗、维持治疗等明确获益的证据。
8.2 FIGOⅡ、Ⅲ、Ⅳ期
8.2.1 肿瘤细胞减灭术 大量临床研究证实,晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后残留病变的大小是最重要的预后影响因素之一,尽可能缩小病变大小、达到无肉眼残留病变(R0)对于延长患者的生存期,尤其对提高远期生存率有益,OCCC也是如此。日本的一项多中心研究,纳入96例接受初次肿瘤细胞减灭术(primarydebulkingsurgery,PDS)的Ⅲ~Ⅳ期OCCC患者,R0者的PFS明显优于肉眼残留病变>1cm者;残留病变大小是独立预后因素(HR=3.17,95%CI 1.68~6.00)。因此,对晚期OCCC患者实施肿瘤细胞减灭术,手术目标仍然是R0,彻底切除病变是为了减瘤,为术后辅助化疗打下良好的基础。
8.2.2 新辅助化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术 OCCC选择新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)的适应证及方案同卵巢癌。但OCCC易化疗耐药,其NACT的反应率可能较低,目前仍缺乏高级别临床应用相关证据。
8.2.3 术后辅助化疗 术后辅助治疗以化疗为主。尽管与HGSC(73%~81%)相比,OCCC对一线含铂化疗方案的反应率(11%~50%)较低[50],但TC方案仍是目前OCCC和HGSC的首选化疗方案。早期的回顾性研究显示:(1)与卵巢浆液性癌比较,OCCC对铂类药物的敏感性较低。与非铂类化疗相比,铂类化疗未能提高OCCC患者的生存率。Ⅲ/Ⅳ期患者的中位生存时间较HGSC明显缩短。提示OCCC细胞对铂类具有耐药性。(2)体外实验研究显示,伊立替康(CPT-11)可能是治疗OCCC的有效药物;且日本较多的病例报告和小规模Ⅱ期临床研究发现,CPT-11联合顺铂(CPT+P)治疗OCCC的潜在优势。因此,CPT+P方案曾经一度被认为是OCCC更优的首选化疗方案。直到2016年,日本妇科肿瘤学组报道了第一个关于OCCC化疗的国际多中心Ⅲ期随机对照临床研究[1],其初衷是基于PFS来明确CPT+P方案可能优于TC方案。纳入了619例Ⅰ~Ⅳ期OCCC患者,随机分为CPT+P组(314例,CPT 60mg/m2,第1,8,15天;DDP 60mg/m2,第1天;每4周1次,共6周期)与TC组(305例,紫杉醇175 mg/m2,卡铂AUC6,每3周1次,共6周期),结果两组的2年PFS率(73% vs. 77.6%)、OS率(85.5% vs. 87.4%)差异均无统计学意义。该研究的结论是伊立替康/顺铂并不优于标准的TC方案。但两组的副反应有所不同,CPT+P组以3/4级纳差、腹泻、恶心、呕吐和中性粒细胞减少性发热为主,而TC组以3/4级白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、周围神经病变和关节疼痛更常见,两组的贫血发生率相似。
8.2.4 维持治疗 鉴于晚期OCCC对化疗的反应较差,日本学者回顾性分析了不同时期化疗与化疗+贝伐珠单抗(Bev)在Ⅲ~Ⅳ期OCCC患者中的疗效,发现化疗+Bev组患者PFS显著延长,证实了靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth fator,VEGF)通路的抗血管生成治疗,在满意的手术基础上可以有效治疗晚期OCCC[51]。
8.3 复发后的处理
8.3.1 手术治疗 铂敏感复发患者,可以考虑进行二次肿瘤细胞减灭术(secondary cytoreductive surgery,SCS),目标是完全切除肉眼可见病变(R0)[34]。关于OCCC患者行SCS的报道很少。Hogen等[54]报道,209例OCCC患者在完成初始治疗后,61例(29%)出现复发。单部位复发患者的中位复发后OS为54.4个月,淋巴结复发者为30.1个月,多部位复发者为13.7个月(P=0.0002)。在复发后无病间隔超过30个月的患者中,50%接受过SCS。Kajiyama等[55]评估了169例复发性OCCC患者,144例单独化疗者与25例接受SCS者的复发后OS没有显著差异;但在接受SCS且达到R0切除者的复发后OS为30.1个月,而非R0切除者的复发后OS为10.4个月(P=0.002)。
8.3.2 化疗 二线化疗是复发性卵巢癌的标准治疗方法[34]。铂敏感复发的患者应再次接受以铂为基础的化疗±贝伐珠单抗。铂耐药复发者,选择非铂单药化疗±贝伐珠单抗,化疗方案包括紫杉醇周疗、多柔比星脂质体、吉西他滨或拓扑替康等。但复发性OCCC即使是铂敏感复发,也对化疗反应率很低。意大利的一项多中心研究纳入了25例铂耐药OCCC患者,其中对非铂类药物的反应率为33%,吉西他滨可能是最有效的药物[56]。
8.4 靶向治疗 OCCC是异质性很强的肿瘤,具有独特的生物学特征,应积极探索其分子生物学特性以寻找新的治疗方法,识别其驱动突变是实现个性化治疗的关键。在OCCC中,PI3K/AKT/mTOR、VEGF、IL-6/STAT3和HNF-1β可能是潜在治疗方向和靶点[57]。基于临床前期的研究结果,针对以上通路的抑制剂有望纳入OCCC的治疗策略,或单一治疗、或与其他靶向药物、细胞毒性药物、免疫治疗药物联合使用。目前多项临床试验正在进行中,以评估不同靶向治疗在新诊断、持续性或复发性OCCC患者中的疗效和安全性。
8.4.1 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 基于OCCC基因表达谱与肾透明细胞癌有相似性,多个酪氨酸激酶抑制剂已在OCCC开展研究。GOG-254研究结果显示,舒尼替尼用于复发性或持续性OCCC患者的中位PFS为2.7个月,中位OS为12.8个月[58]。NRG-GY001结果显示,卡博替尼用于复发性患者的中位PFS为3.6个月,中位OS为8.1个月[59]。舒尼替尼和卡博替尼在复发性OCCC中表现出了一定的疗效。
8.4.2 PI3K/AKT/mTOR抑制剂 PI3K/AKT/mTOR抑制剂是OCCC中备受关注的分子靶向药物,依维莫司在体外和体内均被证实对OCCC细胞具有抗肿瘤活性,包括紫杉醇敏感和紫杉醇耐药的OCCC细胞。GOG268(NCT01196429)是一项Ⅱ期临床研究,评估了西罗莫司联合TC方案序贯西罗莫司维持在Ⅲ~Ⅳ期OCCC患者中的疗效,发现达到满意减瘤水平者预后最好,54%的患者PFS超过12个月,但与历史对照并未体现出显著优势[61]。
8.4.3 免疫检查点抑制剂 免疫检查点抑制剂在包括OCCC在内的卵巢癌患者中的初步疗效也已得到验证。KEYNOTE-100研究评估了帕博利珠单抗在376例复发性卵巢癌患者中的疗效和安全性,整体有效率为8%,而19例OCCC患者的有效率为15.8%[62]。另一项Ⅱ期临床研究评估了20例铂耐药卵巢癌患者使用纳武单抗的疗效,其中2例患者获得了持久的CR,1例为OCCC患者,其CR持续了1年以上,并在文章发表时仍在持续,但其PD-L1表达状态没有描述[67]。日本学者Oda等[63]综合分析了OCCC中新抗原、PD-1/PD-L1和微卫星不稳定等生物标志物因素,认为OCCC的基因改变以及独特的肿瘤微环境,导致其免疫抑制状态,因此,这可能与免疫治疗有效有关,或许是免疫治疗的适应证。另外,根据最近的报道,虽然例数较少,但纳武单抗或阿维鲁单抗在OCCC患者中显示出较好的抗肿瘤效果。在今后的临床试验中,免疫治疗与其他疗法如抗血管生成药物、化疗药或其他免疫检查点抑制剂的联合疗法的疗效期待进一步深入研究。
9 总结
参考文献滑动预览
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