尽管孙策 在战场上威风八面、战无不胜，很快便拿下了江东地区并割据一方，但在如何迅速稳定江东局势、改变江东士人的敌对态度等方面，他也犯下了不少错误，引起江东 大族的强烈不满，导致孙策在对付以扬州刺史刘繇为首的政府军时，遭遇江东大族的顽强抵抗。尽管孙策军队的强大战斗力使得江东六郡在短短的四年时间里先后易 主，但是江东大族的抵抗并未停歇。对于江东大族的反抗，孙策采取了异常严厉的镇压手段，对稳定江东局势造成了消极的影响。就在孙策一面努力稳定内部局势， 一面密切关注中原地区军阀混战，准备趁机向中原地区扩展自己的势力之际，一场蓄谋已久的谋杀开始了。建安五年（公元 200 年），孙策在一次狩猎的过程 中被许贡的门客伏击，身负重伤，于同年八月病逝，终年二十六岁。
孙策临终以前，张昭被委以托孤重任。孙策告诉张昭等一干文武：
中原地区正处于大乱之中，此时凭借江东的军队实力及地形的有利条件，足以坐观成败，希望张昭等人好好辅佐孙权。后来孙策又秘密召见张昭，坦诚地提出：如 果自己的弟弟孙权不能胜任统率江东的责任，就请张昭取而代之。当然，孙策的临终之言并不是真的希望张昭取代孙权，而是通过这种方式勉励张昭尽心尽力辅佐孙 权，这也表明了孙策对于张昭的高度信任，同时也确定了张昭首席顾命之臣的政治地位。
对于张昭而言，孙策的临终嘱托多少还是让他感到有 些意外，因为在张昭的心目中，孙权并不是继承孙策事业的最佳人选，张昭心目中的最佳人选是孙策的另外一个弟弟孙翊。孙翊虽然比孙权还要年轻，但是其性格特 点与孙策非常类似，包括张昭在内的不少江东群臣一开始都以为孙策会让孙翊而非孙权继位，当孙策确立了孙权的领导地位之后，张昭立即采取了多项措施，利用自 己在江东崇高的声望和显赫的地位，一心一意辅助孙权顺利继承孙策的事业，确保江东的权力更迭能够顺利进行。
孙策去世之时，年仅十九岁的孙权悲痛异常，江东文武群龙无首，陷入一片混乱之中。这时张昭及时地站出来警告孙权：
作为孙策将军的继承人，关键是如何继承他的遗志，使己方集团兴旺发达，以建立更大的功业。如今天下局势动荡，我们在江东地区的统治并不稳固。在这么严峻的时刻，你怎么能只顾着放纵自己的情绪整天哭哭啼啼不问政事呢？
张昭说完这番话之后，立即亲自将孙权扶上战马去检阅军队，同时向江东下属各地行政机构及驻军发布诏令，宣布孙权继位的决定。张昭的这一系列举措对于稳定 江东政局发挥了关键作用。孙权继位之初，江东的政治形势异常严峻，不仅一些偏远地区尚未完全依附，就连会稽、吴郡、丹阳、豫章、庐江等地也经常出现大规模 的武装叛乱。除此之外，孙权家族内部对于孙权的继位也颇多议论，就连孙权的母亲吴氏也特意召见张昭及董袭等大臣，表达自己对孙权能否顺利统治江东的忧虑。 孙权家族内部还有人暗中与曹操取得联络，企图颠覆孙权的地位。在这万分危急的情况下，张昭再一次用自己的沉着冷静成功地化解了面临的危局。
孙权的堂兄孙辅早年跟随孙策立下过不少战功，是江东富有一定名气的军事将领。但是在孙权继位之初，孙辅不但没有竭力辅佐孙权，反倒认为孙权无力执掌江 东，于是背着孙权秘密和曹操取得联络。孙权在得到这个消息之后，立即与张昭一起召见孙辅，质问孙辅为什么与曹操暗中勾结。孙辅矢口否认，张昭则拿出缴获的 孙辅写给曹操的亲笔信，孙辅哑口无言，一场未及发动的内部叛乱自此彻底平息。
在清除了来自政权内部的颠覆势力之后，张昭又开始为孙权 招揽人才。在他的亲自过问之下，不少来自淮泗及江东六郡的贤才纷纷投入孙权麾下，原来在孙策时期郁郁不得志者获得了一展身手的机会，一些原本对孙策的统治 非常敌对的江东大族子弟也参加了孙权集团，这对加强孙权集团的实力起到了极其重要的作用。
除了身居幕后运筹帷幄之外，张昭有时还出现 在战斗的第一线，一度成为指挥若定的军队统帅。江东出现内部叛乱时期，尽管孙权经常将张昭留在大本营居中调度，但有时他也亲自领兵外出征战并取得了不错的 战绩，平定了一些地方反叛势力。豫章郡发生反叛之时，张昭就亲自领兵出战，在南城击败叛军将领周凤。
张昭对于孙权的顺利接班、江东局 势的迅速稳定都发挥了不可替代的作用。对于张昭这位具有突出贡献的臣子，孙权也非常的尊重，继续任命张昭担任关键的长史一职，同时还以师傅之礼厚待张昭。 在掌权之初，孙权对于很多大臣都是直呼其字，而对于张昭则尊称为“张公”。孙权的母亲吴氏在临终之前也如孙策当年一样托孤张昭。可以说，这个时期张昭在东 吴的政治地位达到了巅峰。
三
就在张昭竭尽全力协助孙权维持江东地区的统治之时，中原局势发生了巨大的变化。经过 官渡之战，曹操集团打败了袁绍集团，取得了这场决定中原地区霸主地位的关键之战的胜利。之后的数年间，曹操集团乘胜追击，大大削弱了袁绍集团的力量，随着 袁绍于建安七年（公元202 年）病故，其子袁尚和袁谭发生内讧，曹操彻底消灭袁绍集团只是时间问题了。在这个时候，曹操将目光瞄准了远在江东的孙权集 团，打算利用孙权继位不久、政局未稳之机进行要挟。
建安七年，曹操派人下书给孙权，要求孙权将儿子送去作为人质以表示臣服。面对曹操 的恐吓，年轻的孙权一时难以决断，便召集多位大臣进行商议。此时张昭却表现得犹豫不决，实则是打算让孙权接受曹操的条件派遣人质前往许都。不过，张昭的这 种观点与孙权的想法相去甚远，孙权并不打算送人质给曹操，不甘受曹操的控制。于是，孙权带着江东负责军事指挥的主要将领周瑜单独去见自己的母亲吴氏。在吴 氏面前，周瑜历数目前孙权集团所面临的大好局势，指出凭借目前江东的军力和财力已经足以与曹操相抗衡，完全没有必要送人质而受曹操的摆布。
在权衡利弊之后，吴氏也否决了张昭等人的观点转而支持周瑜的主张。
从这个事例中可以看出，对抗实力强大的曹操集团，张昭完全没有信心，这也与孙权所主张的割据江东、静观天下之变的构思严重冲突。从此之后，尽管张昭仍然受到孙权的礼遇，但逐渐退出了东吴集团的决策层，其政治地位逐渐为周瑜、鲁肃等人所代替。
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