病史简介
患者，女，44岁，因“颜面部浮肿伴痤疮6月，双下肢浮肿2月”入院。
患者6月前无明显诱因下出现颜面部浮肿，伴面颈部痤疮，易失眠，起初未予重视。2月前开始出现双下肢浮肿，至外院查尿蛋白无明显异常，未治疗。患者颜面部及双下肢浮肿持续存在，且体重进行性下降，近2月体重下降约5kg。20天前于外院查ACTH（8am）28.2ng/L，（4pm）35.5ng/L，皮质醇（8am）163.5ug/L，（4pm）248ug/L，（0am）119.8ug/L，口服2mg小剂量地塞米松抑制试验基础皮质醇165.5ug/L，2天后皮质醇161.1ug/L，口服8mg大剂量地塞米松抑制试验基础皮质醇156.3ug/L，2天后皮质醇16.4ug/L，垂体MRI增强示：垂体微腺瘤考虑（大小约3.4*3.1mm），双肾上腺CT未见明显异常。今为求进一步诊治，门诊拟“垂体微腺瘤 库欣病”收住入院。
既往有乙肝病史，乙肝三系：表面抗原、e抗原、核心抗原阳性。
入院查体：BMI：18kg/m2，满月脸，面颈部痤疮（图1），未见明显水牛背，未见腹部紫纹，甲状腺无明显肿大，双下肢踝部轻度凹陷性水肿，神经系统检查阴性。
图1. 患者术前照片，显示库欣面容。
诊疗经过
患者入院后完善相关检查：三大常规、肝肾功能及电解质、血沉、凝血功能、降钙素、甲状旁腺激素未见明显异常。
2017.5.17垂体相关激素：
生长激素常规：生长激素1.00ng/ml，胰岛素样生长因子-1：93.7ng/ml↓
甲状腺激素全套：总甲状腺素TT4：48.4↓，游离甲状腺素FT4:8.67↓，甲状腺球蛋白TG：3.25↓
性激素全套：泌乳素681.96mIU/L↑，其余性激素水平正常
皮质醇：（0am）496.79nmol/L，（8am）484.29nmol/L，（4pm）428.42nmol/L↑
促肾上腺皮质激素：（0am）27.4pg/ml，（8am）16.3pg/ml，（4pm）28.8pg/ml
24h尿游离皮质醇：1119.0ug/24h↑
2017.5.18-5.20予小剂量地塞米松抑制试验0.5mg，q6h*2天，口服（8am，2pm，8am，2pm），复查24h尿游离皮质醇：1067ug/24h，皮质醇（8am）：155.75nmol/L，未被抑制，支持皮质醇增多症，鉴别肥胖症。
2017.5.20-2.22予大剂量地塞米松抑制试验2mg，q6h*2天，口服（8am，2pm，8am，2pm），复查24h皮质醇87.7ug/24h，皮质醇（8am）：176.8nmol/L，被抑制50%以上，支持库欣病，鉴别非垂体性库欣综合症。
垂体增强MRI：显示中间有一边界清楚的囊性病变，垂体左下方低信号，考虑垂体微腺瘤（图2）。
图2. 左侧垂体内异常信号，考虑垂体微腺瘤
肾上腺CT增强：未见明显异常
肺部CT：右肺下叶结节影（图3）
图3. 黑色箭头示：右下肺结节影
患者初步诊断为：
1. 垂体微腺瘤
2. 皮质醇增多症 库欣病考虑
3. 慢性乙肝病毒携带者
4. 甲状腺结节
5. 右下肺结节。
排除手术禁忌后于2017.5.24在全麻下行“经蝶垂体瘤切除术”。根据术前MRI检查显示微腺瘤位于左侧，故手术先探查左侧垂体。术中切开左侧垂体，见内有灰白色“肿瘤”组织，予充分切除（见手术视频1）。手术顺利，术后安返病房。
术后病理：显示为少量破损腺垂体及神经垂体组织，网状纤维染色示腺垂体组织网状纤维网完整，未见明显肿瘤性成分（图4）。
术后垂体MRI：显示为术后改变（图5）。
图5. 第一次手术后复查头颅增强MRI
患者术后3天复查垂体激素：
24h尿游离皮质醇：2479.0ug/24h↑
皮质醇：（0am）355.6nmol/L，（8am）676.9nmol/L，（4pm）562.1nmol/L↑
促肾上腺皮质激素：（0am）21.6pg/ml，（8am）38.5pg/ml，（4pm）28.1pg/ml
术后半月（门诊）复查垂体激素：
24h尿游离皮质醇：2801.7ug/24h↑
皮质醇：（8am）591.6nmol/L，（4pm）684.9nmol/L↑
促肾上腺皮质激素：（8am）26.6pg/ml，（4pm）74.4pg/ml
鉴于患者术后皮质醇激素仍明显偏高，症状也无缓解，于2017.8.17再次入院，并行岩下窦采血检查，结果并未提示典型中枢性ACTH增多表现。进一步行PET-CT检查，蝶鞍区未见明显糖代谢增高灶。再次地塞米松抑制实验，结果提示小剂量不抑制，大剂量地塞米松抑制。去氨加压素兴奋试验（DDAVP），结果提示能被激发（图6）。进一步排除极少数异位ACTH依赖性库欣综合症，复查胸部CT，可见肺部磨玻璃样病变，较前片2017.5.18相仿。PET-CT未见肺部异常代谢灶，异位ACTH分泌证据不足。故仍考虑为垂体柯欣病。
图6.DDAVP兴奋试验能被激发
为进一步检查，2017.12.18患者赴上海瑞金医院诊治，为证实右侧垂体内是否还有多发垂体ACTH瘤，右侧行基础状态下岩下窦采血，结果显示右侧岩下窦与外周血ACTH比值>2，兴奋后岩下窦（右侧）与外界ACTH比值>3，提示库欣病诊断，且右侧垂体还有多发的肿瘤残留。
2017.12.26患者再次收住浙医二院。患者柯欣症状较前有加重（图7）。经术前准备后，于2017.12.29再次在全麻下行“显微经蝶垂体瘤切除术”。术中见右侧垂体内可见和第一次手术中所见的类似灰白色豆腐渣样“肿瘤”组织，予扩大彻底切除（见手术视频2）。冰冻提示：未见肿瘤组织。
图7. 第二次术前照片，库欣面容较第一次术前加重
第二次术后MRI复查为术后改变（图8）。
图8. 第二次手术后复查头颅增强MRI
第二次术后1天复查激素显示ACTH及皮质醇恢复正常：
24h尿游离皮质醇：275.2ug/24h
皮质醇：（0am）64.5nmol/L，（8am）283.1nmol/L，（4pm）77.6nmol/L
促肾上腺皮质激素：（0am）11.7pg/ml，（8am）25.4pg/ml，（4pm）12.9pg/ml
病理资料
图9. 病理镜下所见：A:可见腺垂体和神经垂体组织，未见明确肿瘤成分;B-C:腺垂体组织中可见腺泡样结构
图10. 网状纤维染色完整，示网状纤维网
免疫组化结果：ACTH +++，Prolactin +++，GH +++，FSH +++，LH +，ER ++，PR ++，TSH +，CAM5.2 +++，P53 -，ki-67 -
患者第二次术后其库欣症状明显好转，至2月余基本恢复正常（图11）。复查ACTH及皮质醇也均正常：
24h尿游离皮质醇：114.3ug/24h
皮质醇：（8am）115.9nmol/L，（4pm）59.4nmol/L
促肾上腺皮质激素：（8am）15.1pg/ml，（4pm）15.6pg/ml
图11. 第二次术后2月余，库欣面容已恢复正常。
讨论
库欣综合征(Cushing syndrome）是由各种病因导致的高皮质醇血症，以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现。从病因上可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性，前者包括垂体分泌ACTH腺瘤、无腺瘤（垂体ACTH细胞增生）、异位ACTH综合症、异位CRH综合症；后者是由肾上腺肿瘤或结节自主分泌过量皮质醇所致。在库欣综合症的病因中，约70%是由于垂体ACTH分泌亢进所致，称为库欣病。库欣病可分为垂体ACTH微腺瘤、垂体ACTH大腺瘤、垂体ACTH细胞增生三类。
库欣综合征病因分类
本病例患者以浮肿为首发表现，可能原因是皮质醇增多引起的水钠潴留。痤疮、体重下降均符合库欣综合症的典型临床表现。入院后，我们通过小剂量地塞米松试验不抑制、大剂量地塞米松试验抑制进一步明确库欣病的诊断，垂体MRI增强检查首先考虑垂体微腺瘤。但术中冰冻及术后病理均未见明显肿瘤成分。
术后考虑到手术中病理阴性的原因有如下几种：
（1）肿瘤组织过小，术中或石蜡切片中未能取到肿瘤组织。
（2）手术显微镜下垂体组织与腺瘤容易混淆，误将垂体组织认作肿瘤组织切除。
（3）经蝶手术未能取到肿瘤组织。
（4）病因本身是垂体ACTH细胞增生而非垂体腺瘤。
患者术后多次复查垂体激素均提示皮质醇偏高，并伴有骨质疏松等临床表现。对经蝶窦垂体探查后病理阴性且临床症状无改善，血、尿皮质醇无下降者，应考虑异位ACTH综合症可能，我们及时复查肺部CT及PET-CT，均未见明显异常。
随后经岩下窦采血检查、大小剂量地塞米松试压、DDAVP试验进一步明确库欣病术后复发的诊断，并在我院行二次手术治疗，术前考虑为垂体ACTH细胞增生性库欣病，并在第二次手术中做了部分垂体前叶切除术，术后患者皮质醇水平恢复正常。
垂体ACTH细胞增生指一种或多种类型垂体前叶细胞增生，可分为弥漫性和结节性增生[1]，弥漫性增生指腺垂体分泌细胞数量增多，而细胞形态和垂体结构不改变。
结节性增生指垂体腺泡显著增大，分泌细胞增生，垂体结构明显改变，增生细胞的超微结构和正常垂体细胞明显不同。本病例病理组织中可见腺泡样结构，未见肿瘤组织，支持结节性垂体ACTH细胞增生表现（图6）。
垂体ACTH细胞增生术前诊断较困难，很难与垂体微腺瘤区分。有学者认为垂体ACTH细胞增生可能是垂体腺瘤的病理前状态，且可能与垂体腺瘤细胞共同存在[2]。
其影像学检查可表现为两类，一类是影像学检查正常，另一类是影像学检查显示鞍区占位，如垂体上缘膨隆，垂体信号不均，垂体柄偏斜等类似垂体微腺瘤表现[3]。因此，本病例患者影像学表现易将垂体腺瘤与垂体ACTH增生混淆，明确诊断需依靠病理和免疫组织化学检查。
在75-80%皮质醇增多症患者中，正常的垂体前叶ACTH细胞胞质会出现均质的玻璃样变，这类细胞称之为Crooke细胞[4]，Crooke细胞高度分泌ACTH，是高皮质醇血症病人中特征性的病理表现。但是在Saeger报道的75例库欣病病理阴性患者中，其标本中均出现了Crooke细胞，因此若无法区分垂体腺瘤还是垂体ACTH细胞增生，可对标本及周围组织常规进行Crooke细胞计数，可在一定程度上起到鉴别诊断的作用。
对垂体ACTH细胞增生引起的内分泌功能紊乱，手术疗效较垂体腺瘤差，易复发。成功的切除手术不但需要减少异常激素分泌，而且需要维持正常的垂体功能，必要时可行垂体部分、大部分或次全切除，可获得较好的疗效[5]。
在本病例中，术中没有发现明确肿瘤或病变组织，但是二次术后症状能治愈的原因可能是在经蝶窦垂体探查时切除了高度分泌ACTH的结节性增生垂体细胞组织。这提示我们术中在切除未提示明显肿瘤成分的垂体微腺瘤的同时切除部分瘤周垂体组织能提高手术疗效和降低复发率，一般不会对靶腺功能造成长期影响。对病理为ACTH细胞增生的库欣病患者，术后应密切随诊，行内分泌和影像学检查，必要时可辅以垂体放疗或肾上腺切除[6]。本病例术后随访至今未见复发，并且仍在随访过程中。
参考文献
[1]幸兵, 李永宁, 任祖渊,等. 病理未能证实垂体腺瘤库欣病的手术疗效(附61例分析)[J]. 中国微侵袭神经外科杂志, 2007, 12(1):13-15.
[2]Saeger W. Concerning the article 'Cushing's disease associated with both pituitary microadenoma and corticotroph hyperplasia'.[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2010, 118(1):68.
[3]陶蔚, 任祖渊, 苏长保,等. 病理为垂体促肾上腺皮质激素细胞增生的库欣病[J]. 中华神经外科杂志, 2003, 19(6):421-424.
[4]Saeger W. Surgical Pathology of the Pituitary in Cushing's Disease[J]. Pathology Research & Practice, 1991, 187(5):613.
[5]Lonser R R, Nieman L, Oldfield E H. Cushing's disease: pathobiology, diagnosis, and management[J]. Journal of Neurosurgery, 2016, 126(2):1-14.
[6]Oldfield E H, Vance M L, Louis R G, et al. Crooke's Changes In Cushing's Syndrome Depends on Degree of Hypercortisolism and Individual Susceptibility[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(8):3165.
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