Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌（简称Xp11.2肾细胞癌）是最新认识的一种肾细胞癌亚型，主要发生于青少年，临床罕见，恶性程度较高。以基因组具有Xp11.2位点的平衡易位，形成TFE3融 合 基 因 ，高 表 达TFE3融 合 蛋 白 为 特 点。Xp11.2易位性肾癌在分子遗传学、治疗和预后等方面明显不同于其他肾细胞癌，目前国内对该类型肾细胞癌认识还很有限。一、Xp11.2肾细胞癌的发病机制Xp 11.2肾 细 胞 癌 的 主 要 特 点 为 基 因 组 具 有Xp11.2位点的易位，形成TFE3融合基因，导致TFE3蛋白的过表达，影响对转录调节的干扰作用，促进肿 瘤 形 成。TFE3基 因 属 于 小 眼 畸 形 转 录 因 子（MiTF）家族，该家族其他成员还包括TFEB、MiTF和TFEC。目前已有t（6；11）（p21；q12）TFEB基因融合相关性肾癌的报道，融合基因为α-TFEB[1 -2]，尚未见MiTF和TFEC基因改变相关肾癌的报道。TFE3和TFEB易位性肾癌具有类似的临床、组织病理、免疫组化及分子生物学特征，有学者建议将这类肿瘤归于MiTF/TFE家族肿瘤[3]。Xp11.2肾细胞癌所涉及的融合基因至少有8种，但明确位点的目前只有5种[4 -5]，分别为t（X；17）（p11.2；q25）染色体易位，形成ASPL-TFE3融合基因 ；t（X；1）（p11.2；q21）染 色体易位，形成PRCC-TFE3融合基因；inv（X）（p11；q12）染 色 体 易 位 ，形 成NonO-TFE3融 合 基 因 ；t（X；1）（p 11 .2；p34）染 色 体 易 位 ，形 成PSF-TFE3融合基因；t（X；17）（p11.2；q23）染色体易位，形成的CLTC-TFE3融合基因。t（X；3）（p11.2；q23）融合型肾癌、t（X；10）（p11.2；q23）融 合型肾癌及t（X；19）（p11.2；q13.1） 融合型肾癌尚未明确染色体易位位点。每 例 肿 瘤 只 有 单 一 的 易 位 形 式。其 中 的ASPL-TFE3融合基因在腺泡状软组织肉瘤（alveolarsoft part sarcoma，ASPS）中首先发现。随后发现在少部分肾癌中也可以检测到这种基因。两者的染色体断裂点虽均位于（Xp11.2；17q25），但ASPL-TFE3肾癌是平衡易位，即t（X；17）（p11.2；q25）。而ASPS是不平衡易位，即der（17）t（X；17）（p11.2；q25）[6 ]。二、Xp11.2肾细胞癌的流行病学特点Xp11.2肾细胞癌总体发病率较低，好发于儿童和青少年，约占儿童和年轻人肾细胞癌的1/3[8 ]，成人肾细胞癌的1%[9 ]。但最近的研究表明该类型肿瘤在成人中的发生率可能被严重低估[8 ]，原因为Xp11.2肾细胞癌与常见的肾细胞癌在肿瘤大体形态及HE染色上类似，不像儿童肾细胞癌，细胞遗传学检测不列为常规检查，这可能导致极大一部分Xp11.2肾细胞癌被误诊、漏诊。该病女性发病率可能高于男性[7，10]，Choueiri[7 ]的研究提示Xp11.2肾细胞癌女男性别比约4∶1，但其研究的样本量偏少，仅15例，真实的发病性别比需要大样本的进一步研究。既往化疗 病 史 是Xp11 . 2肾 细 胞 癌 已 明 确 的 危 险 因 素·综述·Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌的认知曹翔 甘卫东【摘 要】2004年WHO肾细胞癌病理组织学分类将Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌作为一种独立的肾细胞癌亚型列出，其命名源于均含有染色体Xp11.2易位形成的融合基因。随着分子生物学及基因组学的发展，人们逐渐认识到该类型肾细胞癌的分子生物学及临床特点显著不同于普通肾细胞癌。本文结合国内外最新研究进展对Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌的发病机制、流行病学特点、组织病理学特征、影像学特点、诊断、治疗及预后作一综述。【关 键 词】肾细胞癌；Xp11.2易位；TFE3转录因子； 诊断； 治疗DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-3253.2014.05.015基金项目：江苏省自然科学基金（BK20131281）作者单位：210008南京，南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科通讯作者：甘卫东，Email：[e-mail]374·· 中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）2014年10月第8卷第5期Chin J Endourol (Electronic Edition), October 2014, Vol. 8, No. 5[11-12]，有学者建议可将Xp11.2肾细胞癌归于儿童化疗后继发肿瘤行列[10]。三、Xp11.2肾细胞癌的组织病理学与免疫组化特点Xp11.2肾细胞癌大体形态与普通肾细胞癌类似，肿瘤界限清楚，假包膜常见，剖面多呈棕黄色，部分区域可见出血、坏死、钙化或囊性改变。Suzigan等[13]报道过1例外观似多房囊性肾癌的Xp11.2肾细胞癌。镜下可见由肿瘤细胞巢状或蜂窝状聚集形成的乳头状结构，胞质丰富，透明至嗜酸性染色，此为Xp11.2肾细胞癌最具特征性的组织学表现。不同易位形式的Xp11.2肾细胞癌的组织学特点略有不同，最常见的ASPL-TFE3融合基因肾细胞癌胞质丰富，透明至嗜酸性，细胞核 常呈泡状，核 仁明显，细胞间黏附松散，特征性的玻璃样变结节和钙化小体常见。PRCC-TFE3融合基因肾细胞癌胞质不丰富，核仁不明显，砂粒体及玻璃样变结节少见，肿 瘤 结 构 紧 密 ，周 围 可 见 钙 化 的 纤 维 假 包 膜。PSF-TFE3融合基因肾细胞癌可见多形性肿瘤细胞聚集形成的鞋钉样结构[14]。其他形式的Xp11.2肾细胞癌的组织学形态有待进一步研究。免疫组化显示Xp11.2肾细胞癌低表达上皮标记物，例如上皮膜抗原（EMA）、CK、波形蛋白常呈阴性或局灶表达，Melan-A和HMB45均呈阴性，恒定表达肾癌抗原和CD10。最具特征性的免疫组化指标是细胞核TFE3蛋白阳性，其属于TFE3基因C端部分的表达抗体，定位于细胞核。事实上TFE3蛋白无处不在，因为半衰期很短，非Xp11.2肾细胞癌组织中的浓度低于免疫组化可检测的阈值，所以通常检测不到[1 5]。因此，免疫组化显示TFE3蛋白阳性有助于Xp11.2肾细胞癌的诊断。四、Xp11.2肾细胞癌的临床表现与影像学特点Xp11.2肾细胞癌常见临床症状包括肉眼血尿、腹痛、腹部包块，但具备上述典型肾癌三联征的病例极少，更多的患者是在体检中偶然发现。部分患者以转移灶症状为首发症状，Nelius等[1 6]报道过1例以股骨头缺血性坏死为首发表现的Xp11.2肾细胞癌，术前骨扫描证实该患者已发生全身多发骨转移。肾外症状可有发热、食欲不振、疲劳、体重下降等。极少数病例在诊断时伴有真性红细胞增多症、类风湿关节炎、神经节神经母细胞瘤、腹部非霍奇金淋巴瘤等[1 0]。Xp11.2肾细胞癌无特异性的影像学表现，但近来的一些研究可以为该肿瘤的诊断及鉴别诊断提供一些指导。Zhu等[17]回顾性分析了9例Xp11.2肾细胞癌的螺旋CT特征，发现肿瘤均起源于肾髓质，与正常肾组织 界限清晰 ，多数病例肿 瘤假包膜清晰，可见出血或坏死，平扫期肿瘤密度高于正常肾组织，皮、髓质期增强程度高于肾髓质，排泄相密度低于肾髓质。与肾透明细胞癌CT表现比较时，甘卫东等[18-19]发现Xp11.2肾细胞癌的CT增强幅度明显低于肾脏透明细胞癌。Kato等[20]研究证实肿块在CT平扫上高密度，CT增强提示肿块缺乏血供，磁共振T2加权像为低信号，相移梯度回波MRI图像上疑似含铁血黄素沉积，这些放射影像学特征与肾乳头状细胞癌类似。因此，虽无法仅依靠影像学表现与其他肾细胞癌鉴别，但年轻人群，CT或MRI可见出血、坏死，或表现类似肾乳头状细胞癌时，需要考虑Xp11.2肾细胞癌的可能。五、Xp11.2肾细胞癌的诊断Xp11.2肾细胞癌的诊断需结合临床表现、组织病理学特征、TFE3免疫组化染色、细胞遗传学及分子生物学技术。免疫组化染色细胞核TFE3蛋白阳性被认为是Xp11.2肾细胞癌的特征性标记物，诊断的敏感性为97.5%，特异性为99.6%[1 5]。但近来的一些研究表明人们似乎高估了TFE3蛋白对Xp11.2肾细胞癌诊断作用。Klatte等[2 1]回顾性分析了848例肾 细 胞 癌 患 者 ，免 疫 组 化 测 定 细 胞 核TFE3蛋 白强 阳 性 者17例 ，最 终 经 染 色 体 荧 光 原 位 杂 交（fluorescence in situ hybridization，FISH）及RT-PCR等遗传学分析诊断为Xp11.2肾细胞癌者仅2例，提示细胞核TFE3蛋白不应成为Xp11.2肾细胞癌的标记物，仅提示Xp11.2肾细胞癌可能性大，确诊仍依靠细胞遗传分析。Gaillot-Durand[2 2]认为TFE3蛋白免疫组化染色是诊断Xp11.2肾细胞癌的有效手段，但须掌握严格的标准，只有超过80%的细胞核拥有++至+++的染色强度，才应怀疑Xp11.2肾细胞癌。组织蛋白酶K（cathepsin-K）表达于约60%的Xp11.2肾细胞癌病例，可有效鉴别Xp11.2肾细胞癌与肾透明细 胞 癌、肾 乳 头 状 癌 等[ 2 3]。联合应用TFE3和cathepsin-K可显著提高Xp11.2肾细胞癌的诊断率，但无法明确具体的基因融合类型。FISH可检测TFE3基因重排，快速灵敏、特异性好，对研究样本要求低，可在石蜡标本上进行回顾性分析，近 年来备受推崇，TFE3分离探针更被认为是诊断Xp11.2肾细胞癌最完美的方式[2 4]。Rao等[2 5]报道24例可疑Xp11.2肾细胞癌患者，免疫组化染色提示典型的TFE蛋 白阳性10例，而TFE3分离探针375·· 中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）2014年10月第8卷第5期Chin J Endourol (Electronic Edition), October 2014, Vol. 8, No. 5FISH发现17例患者存在TFE3基因的重新排列，未发现免疫组化染色TFE3蛋白阳性而FISH阴性的病例。提示FISH诊断Xp11.2肾细胞癌的敏感性高于TFE3蛋白免疫组化染色。Klatte[21]认为FISH诊断Xp11.2肾细胞癌的阳性标准为超过10%的肿瘤细胞核可见TFE3基因的重排。此外，采用RT-PCR检 测TFE3融合基因mRNA的表达也可用于该肿瘤的诊断。需要指出的是FISH及RT-PCR可以明确Xp11.2肾细胞癌的诊断，但具体的易位染色体表型及融合基因类型尚需要分子生物学或细胞遗传学的进一步诊断。六、Xp11.2肾细胞癌的治疗Xp11.2肾细胞癌的治疗可参照肾透明细胞癌，推荐根治性肾切除术。若肿瘤较小，或外生性生长也可采取保留肾单位手术。围手术期发现有淋巴结浸润证据时应行区域或扩大的淋巴结清扫术。肾癌辅助治疗如化疗、放疗治疗效果不佳。仅极小一部分患者对以IL-2、IFN-α单用或联合应用为基础的免疫治疗有反应[10]。明确有效的辅助治疗措施是以血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growthfactor receptor，VEGFR） 抑制剂或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂为基础的靶向治疗[7，16]。Hou等[2 6]报道1例伴腹主动脉旁淋巴结浸润，肺部及胸膜转移的Xp11.2肾细胞癌患者，服用索拉菲尼6周后复查CT发现肾脏肿块及转移灶明显缩小，患者获得12个月的无疾病 进展生存期 ，15个月的总生 存期。Malouf等[27]采 用VEGFR抑 制 剂 舒 尼 替 尼、索 拉 菲 尼 或mTOR抑制剂依维莫司靶向治疗21例伴远处转移的Xp11.2肾细胞癌，该组病例在采用以细胞因子为基础的免疫治疗时仅获得平均2个月的无进展生存期及11%的反应率。而分子靶向治却疗获得平均8.2个月的无进展生存期及33%的客观反应率。疗效与转移性肾透明细胞癌类似，作者由此推断靶向治疗的反应率可能与肾细胞癌亚型无关。最近的研究表明ASPL-TFE3融合基因可上调Met酪氨酸激酶受体的表达，促进下游蛋白激酶B（Akt）/3磷脂酰肌醇激酶（PI3K）及mTOR途径的活化，进而促进细胞的增殖与分化，运用Met酪氨酸激酶抑制剂可抑制ASPL-TFE3细胞系生长[2 8]。因此Met酪氨酸激酶有望成为Xp11.2肾细胞癌未来治疗的靶点。七、Xp11.2肾细胞癌的生物学行为及预后Xp11.2肾细胞癌最初被认为是一种惰性肿瘤，随着认识的不断深入，人们发现该肿瘤在儿童患者呈现惰性过程[29]，即使伴局部淋巴结转移，预后依然可以很好，但 应行伴淋 巴结清扫的 扩大肾癌根 治术[30]。而成人患者普遍侵袭性强、进展快、预后差。Meyer等[31]报道过5例成年Xp11.2肾细胞癌，由于远处转移或多 发淋巴结浸 润，该列患者 均属临床IV 期。TNM分期分别为T3bN2Mx、T4NxM1、T1bN0M1、T3aN2M1、T2NxM1。尝试了包括手术、化疗、放疗、靶向治疗在内的等各项治疗，肿瘤进展迅速，术后平均存活18个月。而且似乎年龄越大，肿瘤侵袭性越强。Arnoux等[3 2]报道4例50岁以上患者，TNM分期分别 为T3aN2M0，T3bN0M0，T2N2M0，T3aN2M2，Furman4级，两例患者分别在根治术后5个月、7个月出现远处转移，另2例患者分别在根治术后2个月、9个月出现新的淋巴结浸润。易位形式不同，肿瘤的恶性程度 亦不同。研 究 证 明 ，相 比 较t（X；1），t（X；17）易 位 形 成 的Xp11.2肾 细 胞 癌 预 后 较 差[3 3]。ASPL-TFE3肾细胞癌侵袭性最强，预后最差[3 4]。肿瘤有延迟复发的特性，长期随访非常必要[1 1-12］。八、总结与展望Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌因其独特的组织病理、免疫组化、遗传学特点被列为独立的肾细胞癌亚型。但该肿瘤发病率低，临床罕见，人们对其生物学行为、临床病程缺乏足够的了解。其生物学行为不同于普通肾癌的机制、不同易位类型肿瘤之间生物学行为的差异还不完全清楚。随着临床医师、病理医师对该型肿瘤的重视及细胞遗传学、分子生物学检测方法的进步，越来越多的Xp11.2肾细胞癌被检出，人们对其的认识必不断深入。参 考文献[1]Ramphal R, Pappo A, Zielenska M, et al. Pediatric renal cellcarcinoma: clinical, pathologic, and molecular abnormalitiesassociated with the members of the mit transcription factor family[J]. Am J Clin Pathol, 2006, 126(3): 349-364.[2]Bambury RM, Battley JE, Mccarthy A, et al. Translocation renalcell carcinomas: an evolving entity and a member of themicrophthalmia transcription factor-associated family of tumors[J].Clin Genitourin Cancer, 2013, 11(3): 357-361.[3]Argani P, Ladanyi M. Translocation carcinomas of the kidney[J]. Clin Lab Med, 2005, 25(2): 363-378.[4]Zhong M, De Angelo P, Osborne L, et al. Translocation renal cellcarcinomas in adults: a single-institution experience[J]. Am J SurgPathol, 2012, 36(5): 654-662.[5]Armah HB, Parwani AV, Surti U, et al. Xp11.2 translocation renalcell carcinoma occurring during pregnancy with a noveltranslocation involving chromosome 19: a case report with reviewof the literature[J]. Diagn Pathol, 2009, 4: 15.376·· 中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）2014年10月第8卷第5期Chin J Endourol (Electronic Edition), October 2014, Vol. 8, No. 5曹翔,甘卫东. Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌的认知[J/CD].中华腔镜泌尿外科杂志:电子版, 2014, 8(5): 374-377.[6]Argani P, Ladanyi M. The evolving story of renal translocationcarcinomas[J]. Am J Clin Pathol, 2006, 126(3): 332-334.[7]Choueiri TK, Lim ZD, Hirsch MS, et al. Vascular endothelialgrowth factor-targeted therapy for the treatment of adultmetastatic Xp11.2 translocation renal cell carcinoma [J]. Cancer,2010, 116(22):5219-5225.[8]Komai Y, Fujiwara M, Fujii Y, et al. Adult Xp11 translocationrenalcellcarcinomadiagnosedbycytogeneticsandimmunohistochemistry [J]. Clin Cancer Res, 2009, 15 (4):1170-1176.[9]Sukov WR, Hodge JC, Lohse CM, et al. TFE3 rearrangements inadult renal cell carcinoma: clinical and pathologic features withoutcome in a large series of consecutively treated patients [J]. AmJ Surg Pathol, 2012, 36(5): 663-670.[10] Chen CJ, Hsu HT, Lin MT, et al. Renal cell carcinoma with t (X;17) (p11.2;q25) in a 5-year-old Taiwanese boy: a case report andreview of the literature[J]. Pathol Oncol Res, 2012, 18(1): 111-116.[11] Ross H, Argani P. Xp11 translocation renal cell carcinoma [J].Pathology, 2010, 42(4): 369-373.[12] Rais-Bahrami S, Drabick JJ, De Marzo AM, et al. Xp11translocation renal cell carcinoma: delayed but massive and lethalmetastases of a chemotherapy-associated secondary malignancy[J]. Urology, 2007, 70(1): 173-178.[13] Suzigan S, Drut R, Faria P, et al. Xp11 translocation carcinoma ofthe kidney presenting with multilocular cystic renal cellcarcinoma-like features [J]. Int J Surg Pathol, 2007, 15 (2):199-203.[14] Argani P, Olgac S, Tickoo SK, et al. Xp11 translocation renal cellcarcinoma in adults: expanded clinical, pathologic, and geneticspectrum[J]. Am J Surg Pathol, 2007, 31(8): 1149-1160.[15] Argani P, Lal P, Hutchinson B, et al. Aberrant nuclearimmunoreactivity for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions:a sensitive and specific immunohistochemical assay[J]. Am J SurgPathol, 2003, 27(6): 750-761.[16]NeliusT,Al-KhalilI,VordermarkJ,etal.TFE3translocation-associated renal cell carcinoma presenting asavascular necrosis of the femur in a 19-year-old patient: casereport and review of the literature [J]. Case Rep Med, 2011, 2011:432917.[17] Zhu QQ, Wang ZQ, Zhu WR, et al. The multislice CT findings ofrenal carcinoma associated with XP11.2 translocation/TFE genefusion and collecting duct carcinoma[J]. Acta Radiol, 2013, 54(3):355-362.[18]薛彦诗,甘卫东,刘铁石,等. Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的临床与病理分析[J].江苏医药, 2012, 33(5): 537-540.[19]徐晓晨,甘卫东,李笑弓,等. Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌与肾透明细胞癌的螺旋CT诊断鉴别[J].现代泌尿外科杂志, 2012, 17(2): 122-124.[20] Kato H, Kanematsu M, Yokoi S, et al. Renal cell carcinomaassociatedwithXp11.2translocation/TFE3genefusion:radiological findings mimicking papillary subtype. J Magn ResonImaging, 2011, 33(1): 217-220.[21] Klatte T, Streubel B, Wrba F, et al. Renal cell carcinoma associatedwith transcription factor E3 expression and Xp11.2 translocation:incidence, characteristics, and prognosis [J]. Am J Clin Pathol ,2012, 137(5): 761-768.[22] Gaillot-Durand L, Chevallier M, Colombel M, et al. Diagnosis ofXp11 translocation renal cell carcinomas in adult patients under50 years: interest and pitfalls of automated immunohistochemicaldetection of TFE3 protein [J]. Pathol Res Pract , 2013, 209 (2):83-89.[23] Martignoni G, Pea M, Gobbo S, et al. Cathepsin-KimmunoreactivitydistinguishesMiTF/TFEfamilyrenaltranslocation carcinomas from other renal carcinomas [J]. ModPathol, 2009, 22(8): 1016-1022.[24] Green WM, Yonescu R, Morsberger L, et al. Utilization of a TFE3break-apart FISH assay in a renal tumor consultation service [J].Am J Surg Pathol, 2013, 37(8): 1150-1163.[25] Rao Q, Williamson S R, Zhang S, et al. TFE3 Break-apart FISHHas a Higher Sensitivity for Xp11.2 Translocation-associatedRenal Cell Carcinoma Compared With TFE3 or Cathepsin KImmunohistochemicalStainingAlone:ExpandingtheMorphologic Spectrum [ J ] . Am J Surg Pathol , 2013 , 37 ( 6 ) :804-815.[26] Hou MM, Hsieh JJ, Chang NJ, et al. Response to sorafenib in apatient with metastatic xp11 translocation renal cell carcinoma[J].Clin Drug Investig, 2010, 30(11): 799-804.[27] Malouf GG, Camparo P, Oudard S, et al. Targeted agents inmetastatic Xp11 translocation/TFE3 gene fusion renal cellcarcinoma (RCC): a report from the Juvenile RCC Network [J].Ann Oncol, 2010, 21(9): 1834-1838.[28] Tsuda M, Davis IJ, Argani P, et al. TFE3 fusions activate METsignaling by transcriptional up-regulation, defining another classof tumors as candidates for therapeutic MET inhibition[J]. CancerRes, 2007, 67(3): 919-929.[29] Jayasinghe C, Siegler N, Leuschner I, et al. Renal cell carcinomawith Xp11.2 translocation in a 7-year-old boy [J]. Klin Padiatr,2010, 222(3): 187-189.[30] Fall B, Sarr A, Sow Y, et al. Renal cell carcinoma withMiTF/TFE3 translocation in children: report of a case at the stageof lymph node involvement[J]. Afr J Paediatr Surg, 2011, 8(3):317-319.[31] Meyer PN, Clark JI, Flanigan RC, et al. Xp11.2 translocation renalcell carcinoma with very aggressive course in five adults[J]. Am JClin Pathol, 2007, 128(1): 70-79.[32] Arnoux V, Long JA, Fiard G, et al. Xp11.2 translocation renalcarcinoma in adults over 50 years of age: about four cases [J].Prog Urol, 2012, 22(15): 932-937.[33] Mir M C, Trilla E, de Torres I M, et al. Altered transcription factorE3 expression in unclassified adult renal cell carcinoma indicatesadverse pathological features and poor outcome[J]. BJU Int, 2011,108(2 Pt 2): E71-E76.[34] Malouf GG, Camparo P, Molinie V, et al. Transcription factor E3and transcription factor EB renal cell carcinomas: clinicalfeatures, biological behavior and prognostic factors [J]. J Urol,2011, 185(1): 24-29.