乳腺癌内分泌治疗：从作用机理到精准治疗

阳春三月、阳光明媚，3月26日，第十二届阿斯利康乳腺癌内分泌治疗高峰论坛在美丽的魔都隆重召开。复旦大学附属肿瘤医院沈镇宙教授、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授和军事医学科学院附属医院江泽飞教授共同担任大会主席。

从左到右：沈镇宙教授、邵志敏教授、徐兵河教授、江泽飞教授

这场大咖云集的学术盛宴，见证了我国乳腺癌内分泌治疗领域12年来的发展，来自全国的乳腺肿瘤医师汇聚一堂学习与交流，共同探讨最佳的内分泌治疗策略，以期帮助更多的乳腺癌患者。 

本文撷取本次论坛上复旦大学药学院程能能教授和复旦大学附属肿瘤医院张剑医生的报告精彩内容，与广大读者分享。

第十二届阿斯利康乳腺癌内分泌治疗

高峰论坛系列报道（一）

ER+乳腺癌内分泌治疗机理 

程能能教授

了解疾病的发病机理和药物具体作用机制能够帮助临床医师更好地制定临床治疗策略。

大约70%的乳腺癌是激素依赖性肿瘤。雌激素与其受体（ER）结合后，受体构象发生改变，转录活性区域AF1和AF2暴露，受体组成二聚体形成转录复合物，此复合物通过结合雌激素反应元件（ERE）促进靶基因转录，最终促进肿瘤细胞增殖。

内分泌治疗主要通过作用于抑制雌激素或雌激素受体达到抑制肿瘤生长的作用，从药理学角度来讲，相较于作用于配体（雌激素）的药物，作用于受体（ER）的药物起效更加直接，并且变异性小。

作用于ER的药物的化学结构是影响其亲和力及药效的重要因素。

以氟维司群为例，由于其具有与雌激素高相似性的化学结构，与ER的亲和力达89%，与他莫昔芬（2.5%）相比明显增加。此外，剂量效应研究结果显示：氟维司群剂量>250 mg时，下调ER表达的作用更加显著（图1）。

图1：氟维司群剂量>250 mg时，下调ER表达作用更显著

同时，氟维司群的侧链结构在阻断AF2区域同时能够改变ER的稳定性，促进其一步降解。 有研究结果显示，氟维司群能够明显减少ER细胞核穿梭能力，在其作用下，ER表达核分布明显减少，从而使雌激素受体留在胞浆内，促进了溶酶体降解ER，同时也阻断了AF1的作用。而他莫昔芬对ER的分布没有显著影响。

另一方面，与选择性ER调节剂他莫昔芬相比，氟维司群可高亲和力地结合、阻断并下调ER，发挥纯抗雌激素作用，且无受体的激动作用，从而使患者获得病情的持续缓解，并可延缓耐药发生，对他莫昔芬耐药患者仍然有效。

图2：氟维司群对他莫昔芬耐药患者仍有效

AI治疗失败后的临床选择 

CBCS指南推荐在一种药物治疗进展后，应选择另一种不同作用机制的药物，以期发挥药物治疗的最大临床获益。通过多项研究表明，辅助NSAI治疗失败后，晚期一线换用另一种SAI的临床获益率仅30%，缓解率仅1%，疾病可能快速进展。基础研究提示，辅助治疗使用过AI、晚期一线又使用AI的ESR1突变率可高达30%以上，由于目前ESR1的检测不可实现，一旦AI互换，存在30%左右患者得到无效治疗的可能。

经AI治疗后，乳腺癌从早期到晚期复发转移，ESR1基因发生突变的几率升高，该突变位于ERα受体蛋白的配体结合区（LBD），可导致雌激素受体非配体依赖的持续性激活，因此即便在没有雌激素刺激的情况下依旧可以启动后续的信号通路，促进肿瘤细胞的生长和增殖。在这种情况下，作用于雌激素而非ER的药物无法发挥疗效，而直接靶向于ER的药物, 如足剂量的氟维司群, 对ERα突变的患者可能仍然有效。

FES-PET CT检测有助于乳腺癌精准治疗

张剑医生

一定比例的乳腺癌转移灶分子表达与原发灶并不一致，而转移灶的组织活检较为困难且异质性强，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）可能会有助于帮助晚期乳腺癌的治疗更为精准。PET-CT与示踪剂（FES）共同使用可为临床提供乳腺癌组织及转移灶内癌细胞ER分布、密度变化及活动状态等方面的信息。

FES-PET CT证实在使用氟维司群之后，患者体内ER水平显著降低，并且降低的幅度和疗效明显相关（图3）。

图3：FES-PET扫描结果证实氟维司群可有效降低雌激素血浆水平

由此可见，新示踪剂的开发和新临床研究的开展将进一步完善内分泌的疗效预测及推动内分泌精准治疗。

（程心整理）