导读
近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的应用。PALOMA-1研究率先证实了palbociclib联合来曲唑治疗初治的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的无进展生存期（PFS）。Palbociclib也因此得到了FDA给予突破性治疗认定和优先审评项资格。至此3种CDK4/6抑制剂接连获FDA批准上市，刷新晚期乳腺癌内分泌治疗的PFS记录。
靶向CDK的理论基础
正常细胞的增殖过程受到一系列Cyclin和CDK蛋白的严密调控。肿瘤细胞的一大特征即是细胞周期的调控紊乱，导致细胞生长不受控制。CDK4/6通过催化Rb蛋白磷酸化，导致Rb蛋白结合的转录因子E2F解离，从而启动下游分子的转录，是细胞周期从G1期进入S期的关键调控因子。
目前已经在绝大多数肿瘤中发现细胞周期调控相关基因突变。细胞周期蛋白在癌细胞中经常过度活跃，导致不受控制的增殖。因此，抑制细胞周期蛋白的功能，可以有针对性地抑制肿瘤细胞的生长，而对正常细胞伤害不大。
CDK抑制剂的发展
最初的CDK抑制剂对CDK没有特异性，因此通常被称为pan-CDK抑制剂。第一代的pan-CDK抑制剂主要包括flavopiridol（也称为alvocidib）和R-roscovitine（也称为seliciclib）。Flavopiridol是研究最广泛的pan-CDK抑制剂，自1997年起开展了60余项临床试验。Flavopiridol抑制CDK1/2/4/6/7/9，导致细胞周期阻滞在G1和G2期。尽管flavopiridol在临床前研究中表现出显著的抗肿瘤活性，但临床试验结果未显示出明显的有效性。R-roscovitine单药治疗在临床前和临床研究中都未表现出有希望的抗肿瘤活性。尽管如此，R-roscovitine仍在开展与化疗联合的临床试验。总体而言，第一代的pan-CDK抑制剂治疗指数（半数致死量【LD50】与半数有效量【ED50】的比值）低，有效浓度下毒性明显。
随后一些治疗指数相对高的二代pan-CDK抑制剂被开发出来，包括dinaciclib，AT7519，milciclib，TG02，CYC065，RGB-286638。Dinaciclib抑制Rb蛋白磷酸化的效能较flavopiridol高100倍，治疗指数高10倍；然而临床试验在多个瘤种中均未见临床活性。
虽然选择性CDK4/6抑制剂在2009年才开始进入临床试验，但早在2001年，palbociclib已经被开发出来。Finn等人在寻找对palbociclib敏感的细胞类型时，发现luminal型（包括HER2+和HER2-）的乳腺癌细胞株相比ER-乳腺癌细胞株，对palbociclib更敏感。在一项I期试验中，1位既往接受过6线治疗的ER+乳腺癌患者，接受palbociclib单药治疗，获得了16个月的肿瘤控制时间；极大地鼓舞了研究人员进一步探索palbociclib在ER+乳腺癌的治疗效果。
选择性CDK4/6抑制剂的应用
目前已经批准上市的选择性CDK4/6抑制剂包括palbociclib，ribociclib，和abemaciclib。3种药物均获批一线联合芳香化酶抑制剂用于治疗激素受体阳性晚期乳腺癌。其中palbociclib和abemaciclib还获批联合氟维司群用于内分泌治疗进展后的激素受体阳性晚期乳腺癌。今年ASCO报道了MONALEESA-3的研究结果，提示ribociclib联合氟维司群相比于氟维司群单药，也可以显著改善内分泌耐药的晚期乳腺癌的PFS；相信不久的将来，ribociclib也会获得二线治疗的适应症。
尽管没有头对头的临床研究比较3种药物的疗效，但与内分泌单药治疗的数据相比，3种CDK4/6抑制剂的疗效相当，但不良反应谱略有差异。例如，palbociclib和ribociclib主要是发生粒细胞减少；而abemaciclib的粒细胞减少发生率相对较低；但abemaciclib引起腹泻的发生率相对提高。但总体而言，3种选择性CDK4/6抑制剂的不良反应仍是可控、可耐受的。
选择性CDK4/6抑制剂的研究展望
尽管选择性CDK4/6抑制剂的研究和临床应用已经取得了很大的成功，但仍有很多问题仍未回答。例如，CDK4/6抑制剂介入内分泌治疗的最佳时机；CDK4/6抑制剂是否可以跨线使用；CDK4/6治疗失败的耐药机制；CDK4/6抑制剂在其他治疗领域，例如辅助或新辅助治疗，以及CDK4/6抑制剂在其他亚型乳腺癌的治疗效果等等。未来，相信更多的研究成果必能造福更多的患者。
投稿作者：郑秋帆医生
中山大学肿瘤医院肿瘤内科
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