乳腺癌一直是威胁女性健康的主要问题，全世界死于癌症的女性中有14% 死于乳腺癌，每年新确诊的病例约有170 万例，每年估计有50 万例死亡，同时在所有乳腺癌转移的案例中，有大约60%为激素受体阳性(EＲ + ) 或人类表皮生长因子受体2 阴性(HEＲ2-) ［1-3］。近年来，随着医疗技术的创新发展，不仅有内分泌治疗联合靶向治疗的方案，内分泌治疗联合周期蛋白依赖性激酶( Cyclin-dependentkinase，CDK) 4 /6 抑制剂的方案在临床应用中同样展示了良好的疗效［4］。目前已有3 种治疗乳腺癌的CDK4 /6 抑制剂上市，分别是Palbociclib、Ｒibociclib、Abemaciclib，且前两种药物目前已成为一线治疗药物。2017 年7 月10 日，礼来宣布FDA 已受理其乳腺癌新药Abemaciclib 的上市申请，同时Abemaciclib 被FDA 授予优先审评资格［5］。本文主要介绍Abemaciclib 的作用机制、药代动力学、临床试验及不良反应。
作用机制
细胞分裂的正常过程是通过细胞周期发生的，这是一系列经过高度调控的步骤，由特定的环素分子在分子水平上精心组织，与细胞依赖的激酶( CDKs) 相结合，在细胞周期的进展中，周期蛋白和CDK4 /6 在细胞周期中发挥重要作用［6］。Abemaciclib 在早期临床研究中对CDK4 和CDK6具有很强的活性7］。典型的细胞周期各阶段: G0( 静止期) 、G1( DNA 合成前期) 、S ( DNA 合成
期) 、G2( 分裂前期) 和M( 细胞分裂期) 。持续的慢性增殖和抑制生长抑制信号的能力是癌细胞的标志。因此，对细胞周期控制的理解可以为癌症治疗提供新的目标。CDK4 和CDK6 是控制这一生物过程的酶家族成员。这些蛋白质与D 型环素( cyclin-D) 相互作用，导致磷酸化反应和视网膜母细胞瘤( Ｒb) 肿瘤抑制蛋白最终失活［8］。CDKs 与cyclin-D 结合后，使Ｒb 蛋白磷酸化，进而释放E2F，促使细胞周期从G1期转换到S 期［9］。
临床前研究表明，抗雌激素药物在激素受体阳性( HＲ + ) 乳腺癌细胞的活性可能是通过减少环素的表现/活性和随后的Ｒb 磷酸化损伤而发生的。此外，另一项研究表明，在HＲ + 乳腺肿瘤中，对内分泌治疗的耐药性可能与环蛋白D1 过度表达和Ｒb 磷酸化有关。上述研究表明，针对CDK4 /6-D-Ｒb 路径的治疗方法可能在治疗乳腺癌( 特别是HＲ + 亚型) 方面有一定的作用［8］。
临床试验研究
（1） Ⅰ期临床试验一项Ⅰ期临床试验［13］纳入了224 例每天给予50 ～ 225 mg 或每12 h 给予75 ～ 275 mg Abemaciclib 的患者，并对4 012 个血样进行药代动力学分析。一个单室线性模型能够表明Abemaciclib 的药代动力学，在此模型中，血清白蛋白和碱性磷酸酶是唯一的重要变量。目前，还没有针对不同性别、年龄、体重的成人患者剂量调整的相关研究。
Shapiro 等［14］进行了一项1 期的剂量递增研究: 连续28 d 口服Abemaciclib。在这项研究中，1次/d 给药方案的最大耐受量未确定，而2 次/d 给药方案的最大耐受量为200 mg。接受200 mg bid的6 例患者中，有1 例患者出现严重乏力的不良反应; 而接受275 mg bid 的3 例患者中，有2 例出现严重乏力的不良反应。
（2）Ⅱ期临床试验此次礼来公司是根据MONAＲCH-1［16］和MONAＲCH-2［17］研究的数据和2 个适应证提交的上市申请，2个适应证分别是可以单药治疗之前接受过内分泌疗法和化疗的HＲ +、HEＲ2-晚期转移性乳腺癌，以及联合氟维司群治疗接受内分泌疗法后疾病进展的HＲ +、HEＲ2-晚期乳腺癌患者［18］。
MONAＲCH-1 是一项有关Abemaciclib 单药治疗的Ⅱ期临床研究，纳入了132 例经内分泌及化疗治疗后进展的HＲ + /HEＲ2-转移性乳腺癌患者。2016 年6 月ASCO 会议上对该研究进行了口头报告，临床数据的最终分析显示，总缓解率( OＲＲ) 为19. 7%，临床获益率( 患者获得CＲ、PＲ或SD 时间为6 个月及以上) 为42. 4%，中位无进展生存期( PFS) 为6 个月。MONAＲCH1 研究的数据表明，Abemaciclib 这一CDK4 /6 抑制剂能够有效抑制肿瘤生长，延长患者的生存时间，且耐受性较好［16］。
（3） Ⅲ期临床试验MONAＲCH-2 是一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究( 669 例) ，结果显示，对于接受内分泌治疗的HＲ + /HEＲ2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，与安慰剂联合氟维司群的方案比较，Abemaciclib 150 mg 2 次/d 联合氟维司群的给药方案能够明显提高总缓解率( OＲＲ 48. 1%)和中位无进展生存期( PFS 16. 4 个月) ，并且具有足够的安全性。最常见的不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、恶心和乏力。
一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究( 493例) － MONAＲCH-3［19］，比较了Abemaciclib 联合阿那曲唑或来曲唑与安慰剂+ 阿那曲唑或来曲唑治疗没有接受全身治疗的HＲ + /HEＲ2-局部区域复发或转移性乳腺癌的疗效。研究表明，该方案能明显提高总体有效率( OＲＲ 59. 2%) ，且未达到中位无进展生存期，但是安慰剂组的中位无进展期为14. 7 个月。最常见的不良反应为腹泻，发生率高达81. 3%，但都是轻度不良反应; 常见的严重或威胁生命的不良反应有中性粒细胞减少( 21. 1%) 、腹泻( 9. 5%) 和白细胞减少( 7. 6%) 。因此，Abemaciclib 联合一种非甾体类芳香化酶抑制剂作为治疗方案是有效的，且耐受性较好。
三种CDK4/6抑制剂药物比较
目前上市的3 种CDK4 /6 抑制剂( Palbociclib、Ｒibociclib、Abemaciclib) 均具有较低的IC50值，且都能特异性抑制Ｒb 的活性［8］。目前的临床研究数据表明，Palbociclib 联合来曲唑用于绝经后EＲ + /HEＲ2-的转移性乳腺癌的治疗，以及Palbociclib 联合氟维司群治疗晚期HＲ + /HEＲ2-乳腺癌患者均取得较好的疗效，与来曲唑/氟维司群联合安慰剂的对照组相比，均能明显延长PFS［9］。FDA 批准Ｒibociclib 联合芳香化酶抑制剂( 如来曲唑) 作为治疗绝经期女性HＲ + /HEＲ2-转移性/晚期乳腺癌患者的首选内分泌治疗［21］。
3 种药物的主要区别［8］: ①用法用量。Palbociclib125 mg qd，用3 周停1 周; Ｒibociclib 600 mgqd，用3 周停1 周; Abemaciclib 200 mg bid，连续使用。②单药治疗的总缓解率分别为Palbociclib( 6%) 、Ｒibociclib ( 3%) 、Abemaciclib ( 17%) 。③
中枢通透性: 仅Abemaciclib 能够通过血脑屏障。④主要不良反应区别: Abemaciclib 能够引起肌酐增加，而另外2 种无相关报道; Ｒibociclib 能够引起QT 间期延长，而另外2 种MK 无相关报道。
结论
综上所述，Abemaciclib 作为治疗乳腺癌的新药，无论是单药治疗还是与其他抗肿瘤药( 氟维司群、阿那曲唑、来曲唑) 联合治疗均能取得显著疗效，且耐受性好，安全性较高。
参考：王鑫璐，等，治疗乳腺癌新药———Abemaciclib。
送福利！
我司目前在开展乳腺癌多种临床试验，有需求的患者朋友扫码入群参加筛选。
其他癌种患者如治疗遇到困境，可通过找药宝典的问诊问药按钮提交病情，我们会为您提供综合国内外治疗方案的个性化治疗建议，如有合适试验参加也会积极推荐。
癌症可怕，但我们与您一同携手抗癌！
联系客服
