中国医科大学附属第一医院
教授，博士生导师，中国医科大学心脏血管疾病研究所名誉所长...
心外膜冠状动脉阻塞性疾病被公认为心绞痛的病因已有两个多世纪，急性血栓形成引起心外膜冠状动脉闭塞确认为急性心肌梗死的主要原因也有一百多年。因此，长期以来多集中于对心外膜冠状动脉的诊断和防治的研究。1958年Sones首次开展冠状动脉造影术，这为心外膜冠状动脉树的直视提供了可能。紧接着在1970年Favaoloro and Effler 开展了第一台冠状动脉搭桥术，1977年Gruntzig完成首例经皮冠状动脉球囊成形术。这三项技术已经逐步完善，目前已取得举世瞩目的成就。世界著名心脏病学家Eugene Braunwald指出冠状动脉微循环一直未受到足够的重视，但是晚近该领域已经受到国内外学者广泛的关注，并开始进行深入的探讨。
1.冠状动脉微血管功能障碍研究沿革与新概念
心外膜下冠状动脉仅是冠状动脉循环的一部分，心肌血供直接源于冠状动脉微循环，半个世纪以来国内外学者一直在冠状动脉微循环的探索研究中。早在40多年前文献上提出了冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）这一概念，Likoff等首次报道冠状动脉造影未发现冠脉狭窄但仍有典型心绞痛这一临床现象。当时对其具体的发病机制仍不清楚，1973年Kemp将其称为X综合征。1988年Cannon等认为可能是微血管病变所致，建议将其称为微血管性心绞痛(MVA)。由于是冠状动脉对收缩刺激高度敏感，导致微血管对扩张张力受限，肌壁间冠状动脉微血管功能障碍可能是该综合症的发病原因。20年来大量的侵入性和非侵入性冠状动脉生理评估使我们更好的了解到冠状动脉微循环障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）与微血管功能密切相关。1997年心脏X综合征”被列入ESC稳定性冠状动脉疾病诊疗指南，2013年ESC稳定性冠状动脉疾病诊疗指南全面的提出了心肌缺血发生机制包括：心外膜冠状动脉狭窄，局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛和冠状动脉微血管功能障碍，以上三个机制可能重叠，导致了由运动或应激引起的胸痛症状。2015年《自然综述—心脏病学》连续发表两篇综述性文献，阐述冠状动脉微血管功能障碍机制、功能评价、诊断与治疗，强调了对冠心病心肌缺血机制的新认识和未来的探讨方向。
冠状动脉微血管功能障碍发病机制复杂多样，任何导致冠状动脉微血管的功能改变和/或结构异常最终都可以导致CMD。这些机制在不同临床条件下有所不同，但在同一情况下它们可能并存，造成CMD，最终导致冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）下降。鉴于多种功能异常造成的CMD有的是可逆的，随着相应的危险因素或者疾病的纠正CFR可以恢复正常。无论功能性的或者结构改变造成的CMD临床上均是通过微血管功能来检测，但微血管结构性改变在临床上很难进行检测。由于对CMD发病机制的深入认识，目前文献上不再沿用冠状动脉微血管疾病这一术语，而称之为冠状动脉微循环功能障碍更为准确，并以CMD作为临床分型的依据。CMD是冠状动脉疾病防治中的新靶点。
2.冠状动脉微血管功能障碍研究最新进展及研究方向
2017年冠状动脉血管舒缩障碍国际研究学组在International Journal of Cardiology杂志发文，明确提出微血管心绞痛诊断国际标准：1）心肌缺血症状：a.运动和/或休息心绞痛，b.心绞痛等位征（呼吸困难等）；2）无阻塞性冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）（狭窄＜50％或FFR＞0.80）：a.冠状动脉CTA，b.侵入性冠状动脉造影术；3)心肌缺血的客观证据：a.胸痛发作时缺血性心电图学改变，b.运动诱发的胸痛和/或缺血性心电图改变的存在或短暂或可逆的异常心肌灌注和/或室壁运动异常；4）冠状动脉微血管功能受损的证据：a.冠状动脉血流储备受损，b.冠状动脉微血管痉挛，定义为症状反复发作，存在心电图缺血性改变，但乙酰胆碱试验无心外膜痉挛，c.冠状动脉微血管阻力指数异常（如IMR＞25），d.冠状动脉慢血流现象，定义为TIMI帧数＞25。
该学组专家认为制定该标准有以下优点：（1）通过制定标准化的诊断方法为研究发病机制进而探讨可能的治疗提供统一的入选标准；（2）在此基础上可以探讨诊断标准，包括非侵入性和侵入性方法，以及可行性、安全性、准确性和成本效益；（3）探讨影响预后的因素，使用统一的入选标准可以使得不同的注册试验具有可比性；（4）基于此设计临床试验研究，积累该类病人的循证医学证据，进而制定相应的指南。
2018年该学组在Heart杂志上发文提出了“稳定性冠脉综合征”（stable coronary syndromes，SCS）这一术语，以反映稳定性心绞痛患者心外膜、微血管和内皮异常的病理生理学的异质性。SCS分为无阻塞性冠状动脉疾病的缺血（INOCA）和阻塞性冠状动脉疾病（CAD）。其中INOCA很大部分患者存在CMD，因此对于此类患者有针对性的评价冠状动脉微血管功能是非常有必要的，并且针对可能的发病机制采取特定的治疗可能临床获益更大。 SCS目前因缺乏特异性的治疗，因此该学组也提出了未来重点研究方向，包括：药物临床试验、发病机制的探讨，特别是内皮功能障碍、影像学在诊断中的应用，特别是定量灌注磁共振、分子病理和血管病理生理学、成本效益评价等。
3.根据冠状动脉微血管功能障碍发病机制进行选择性药物治疗
CMD的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗。药物治疗主要使用传统的抗心肌缺血药物，如β受体阻滞剂，钙离子通道拮抗剂；若效果不佳，可选择性的使用二线药物，如雷诺嗪、尼可地尔、曲美他嗪等新型抗心肌缺血药物；或结合降低伤害性感受的黄嘌呤类、三环类药物进行治疗。非药物治疗有运动、认知行为疗法、经皮电神经刺激等。2018年冠状动脉血管舒缩障碍国际研究学组建议基于不同的发病机制进行选择性的药物治疗，并给出相应的药物选择方法供临床参考，并指导下一步防治方面研究的方向。
冠状动脉微循环功能障碍药物选择方法
4.冠状动脉微血管功能障碍研究瓶颈与未来方向
尽管目前无创和有创评估冠状动脉微血管功能的方法很多，但是目前临床上没有可行方法可以在人体内直接观察冠状动脉微循环功能状况，因其存在许多具体问题与局限性，导致临床上未能广泛应用。因为CMD只能通过血管活性药物负荷后测定冠状动脉血流、冠状动脉血流速度或者冠状动脉阻力进行间接评估，当CMD病变范围小的时候可能未引起上述指标的变化，所以难以检测。其次CMD病因复杂多样，不同的病因在同一患者身上可相互重叠，CMD可与心外膜大血管病变重叠，临床上很难区分其具体的发病机制。同时，冠状动脉微循环功能受多种因素的影响，如心率、血压、心肌收缩状态、心肌质量等，这也使临床上很难做出全面的判断。
冠状动脉微血管功能障碍病因复杂，涉及人群广泛，严重影响患者预后，但目前缺乏标准化、规范化的检测手段，给冠心病的系统研究和综合防治带来极大的困难。因此在注重心外膜冠状动脉病变介入治疗的同时，冠状动脉微血管结构和功能的改变亦应引起足够的重视。冠状动脉微血管功能障碍是未来完善的冠心病防治策略的新方向。
作者：曾定尹 王永
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